石海林，孫文國(guó)，全翔鳳，史文杰，蔣雷鳴

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541000

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，對(duì)局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌，傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療僅能在短期內(nèi)使患者獲益，經(jīng)過一段時(shí)間的持續(xù)給藥，此類患者通常會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗前列腺癌，患者生活質(zhì)量差，預(yù)后很不樂觀。深入探討前列腺癌的發(fā)病機(jī)制，挖掘其潛在的生物學(xué)靶點(diǎn)，有助于實(shí)現(xiàn)前列腺癌的精準(zhǔn)靶向治療。細(xì)胞焦亡是細(xì)胞程序性死亡機(jī)制中的一種特殊方式，其依賴含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)介導(dǎo)，受炎癥小體NLRP3調(diào)控[1]。與其他細(xì)胞程序性死亡方式不同，細(xì)胞焦亡是依賴內(nèi)外源性信號(hào)通路途徑介導(dǎo)的炎性刺激過程，因此其本質(zhì)上也是一種促炎形成過程，促炎性是細(xì)胞焦亡區(qū)分于其他細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素[2]。研究顯示，細(xì)胞焦亡在肝癌[3]、胃癌[4]的防治方面具有重要的臨床價(jià)值。近年來，隨著研究的深入，細(xì)胞焦亡在前列腺癌治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。周金寶等[5]報(bào)道，細(xì)胞焦亡可通過干預(yù)前列腺癌細(xì)胞的雄激素—雄激素受體信號(hào)通路(AR)，從而誘發(fā)癌細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，最終控制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，這為臨床治療前列腺癌提供了新的策略。現(xiàn)將細(xì)胞焦亡與前列腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 細(xì)胞焦亡在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 參與腫瘤免疫 前列腺結(jié)節(jié)在完全轉(zhuǎn)化為前列腺腫瘤之后，機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞焦亡機(jī)制會(huì)被完全激活。其主要表現(xiàn)為腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞被活化，隨后活化的T細(xì)胞開始介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，阻止腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展[6]。研究表明，腫瘤發(fā)生往往伴隨著NLRP3小體的一過性增高，增高的NLRP3小體可以通過結(jié)合斑點(diǎn)樣蛋白(ACS)招募焦亡相關(guān)蛋白Caspase-1，促進(jìn)細(xì)胞焦亡的發(fā)生[7]。

1.2 參與前列腺癌信號(hào)通路的異常改變 信號(hào)通路的異常改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。前列腺癌的發(fā)生發(fā)展伴隨著相關(guān)基因通路的改變，很多信號(hào)通路參與了前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡等過程。目前，研究發(fā)現(xiàn)的前列腺癌相關(guān)通路主要有Caspase-1通路、Caspase-4/5/11通路和Caspase-3信號(hào)通路[8，9]。

1.2.1 Caspase-1通路 Caspase-1通路作為介導(dǎo)炎癥小體信號(hào)發(fā)生的經(jīng)典信號(hào)通路，在促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞焦亡的進(jìn)程中具有重要作用。Karan等[10]報(bào)道，與細(xì)胞焦亡相關(guān)的NLRP12炎癥小體通過調(diào)節(jié)Caspase-1及下游的IL-1β、IL-18，可以促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。Liu等[11]報(bào)道，NF-κB和STAT1可通過調(diào)控Caspase-1或GSDMD蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，同時(shí)伴隨著炎癥因子大量釋放，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。此外，Chen等[12]通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，機(jī)體通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞從凋亡向焦亡的轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)。

1.2.2 Caspase-4/5/11通路 多項(xiàng)研究表明，脂多糖參與了前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。近年研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)脂多糖可激活Caspase-4/5/11通路，誘發(fā)細(xì)胞焦亡，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。在前列腺癌細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致Caspase-4表達(dá)發(fā)生變化，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡[13]。此外，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)心苷可以降低前列腺癌細(xì)胞穩(wěn)定性，誘導(dǎo)Caspase-4表達(dá)增高，促進(jìn)細(xì)胞焦亡發(fā)生。Nishizaki等[14]發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物HUHS1015在多種前列腺癌細(xì)胞株，如DU145、LNCap、PC-3中均可激活Caspase-4及其下游通路，抑制細(xì)胞增殖。Malafa等[15]發(fā)現(xiàn)，維生素E通過誘導(dǎo)Caspase-4表達(dá)，達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者的Caspase-5 mRNA表達(dá)量明顯增高，提示Caspase-5參與的細(xì)胞焦亡可能與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。

1.2.3 Caspase-3通路 與其他細(xì)胞焦亡通路不同，Caspase-3通路介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與GSDME蛋白裂解相關(guān)，并常常因傳統(tǒng)化療藥物或靶向藥物治療而激活。研究顯示，Caspase-3在前列腺癌組織中的表達(dá)量明顯下降[17]。非編碼RNA(PVT1)參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，敲除PVT1可以使小鼠前列腺癌組織中的Caspase-3表達(dá)量明顯上調(diào)[18]。由此可見，Caspase-3通路與前列腺癌有著密切聯(lián)系，但這一通路對(duì)于前列腺癌的細(xì)胞焦亡具體機(jī)制還缺乏直接證據(jù)，需要進(jìn)一步探索。

2 細(xì)胞焦亡在前列腺癌早期診斷中的應(yīng)用

研究表明，早期前列腺結(jié)節(jié)形成時(shí)會(huì)激發(fā)組織微環(huán)境中發(fā)生瀑布級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，其中微環(huán)境中的NLRP3炎癥小體可以通過激活Caspase釋放出促炎癥因子IL-1β，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，促使前列腺結(jié)節(jié)形成[19]。因此，研究認(rèn)為瀑布級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)是促進(jìn)前列腺結(jié)節(jié)最終形成的重要原因。此外，前列腺癌患者液體活檢結(jié)果提示，早期前列腺癌組織環(huán)境中的NLRP3炎癥小體表達(dá)顯著高于癌旁組織，提示調(diào)控焦亡的NLRP3炎癥小體有作為前列腺癌早期診斷指標(biāo)的潛能[20]。

有資料表明，在前列腺結(jié)節(jié)向前列腺癌的進(jìn)展過程中，癌前病變組織可能提前發(fā)生了細(xì)胞焦亡反應(yīng)，這對(duì)前列腺癌的早期診斷具有指導(dǎo)意義。目前，NLRP3炎癥小體作為細(xì)胞焦亡相關(guān)敏感因子，已廣泛用于前列腺癌的早期篩查，并取得了良好的臨床效果。NLRP3檢測(cè)具有無創(chuàng)、可多次重復(fù)取樣的優(yōu)點(diǎn)，減少了有創(chuàng)操作造成的損傷，也可以避免CT、PCT等影像學(xué)檢查帶來的輻射影響。此外，NLRP3炎癥小體液體活檢技術(shù)還可實(shí)現(xiàn)對(duì)早期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分層，隨著腫瘤分級(jí)的升高，血液中腫瘤細(xì)胞含量隨之增高，機(jī)體免疫應(yīng)答也越強(qiáng)，檢測(cè)到的NLRP3炎癥小體含量也就越高，提示更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)以及更差的臨床預(yù)后。

3 細(xì)胞焦亡在前列腺癌治療中的應(yīng)用

對(duì)于晚期前列腺癌發(fā)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌的患者，潑尼松聯(lián)合多西紫杉醇治療是一線治療方案，具有較好的療效。但多數(shù)患者會(huì)對(duì)多西紫杉醇產(chǎn)生耐藥性，隨著療程的增加，療效逐漸下降[21]。因此，破解去勢(shì)抵抗前列腺癌中多西紫杉醇耐藥的相關(guān)機(jī)制，并對(duì)其耐藥性進(jìn)行相應(yīng)調(diào)控很有必要。有研究表明，多西紫杉醇與TNF作用后可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡并將部分凋亡過程轉(zhuǎn)化為細(xì)胞焦亡，而發(fā)生焦亡的細(xì)胞系對(duì)于多西紫杉醇仍然具有良好的敏感性[22]。這一結(jié)果提示我們研究腫瘤耐藥可以以細(xì)胞焦亡為突破口，改善腫瘤藥物作用的微環(huán)境，抑制腫瘤免疫逃逸。細(xì)胞焦亡還可以通過調(diào)控炎癥介質(zhì)影響藥物作用通路，緩解甚至消除腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性。IL-1β在腫瘤耐藥性的研究中具有重要作用，它通過過度表達(dá)或抑制Caspase-3活性，減少相應(yīng)藥物介導(dǎo)的癌癥細(xì)胞的死亡。通過阻滯IL-1β受體，可以解除癌癥細(xì)胞對(duì)特定藥物的耐藥性，使抗癌藥物作用得以發(fā)揮?？偟膩碚f，細(xì)胞可以通過焦亡的促炎性，對(duì)藥物耐藥性的相應(yīng)機(jī)制進(jìn)行影響，解除或減輕耐藥性，抑制癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，從而達(dá)到治療目的。

細(xì)胞焦亡時(shí)會(huì)產(chǎn)生促炎癥因子和免疫抗原，因此從免疫抗原入手的新型靶向免疫抑制劑可能是下一個(gè)突破點(diǎn)。前列腺結(jié)節(jié)在完全轉(zhuǎn)化為前列腺腫瘤過程中，作為細(xì)胞焦亡執(zhí)行分子的Gasdermin家族蛋白，在細(xì)胞內(nèi)被激活。此時(shí)，Gasdermin家族蛋白的N端分子結(jié)構(gòu)域會(huì)在細(xì)胞膜的表面聚集形成寡肽孔，促進(jìn)細(xì)胞裂解，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生瀑布級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，新型靶向免疫抑制劑正是通過抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)，并實(shí)現(xiàn)與免疫檢查點(diǎn)阻斷協(xié)同作用來阻止腫瘤發(fā)展的。

綜上所述，細(xì)胞焦亡在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、早期診斷及治療中具有重要作用。其作為一種細(xì)胞的自我調(diào)控程序，可幫助機(jī)體有效抵制內(nèi)源性和外源性刺激。焦亡過程中涉及的各種信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及腫瘤耐藥性有著密不可分的關(guān)系，深入探索細(xì)胞焦亡的機(jī)制，挖掘細(xì)胞焦亡與前列腺癌的關(guān)系，能夠?yàn)閷?shí)現(xiàn)前列腺癌的精準(zhǔn)靶向治療提供切實(shí)有效的指導(dǎo)方案。