金珍杰，何平

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004

腎臟疾病的病理類型多樣，診治較為復雜。研究顯示，多種慢性腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展均有氧化應激的參與，研究氧化應激與腎臟疾病的關(guān)系可以為腎臟疾病的治療提供新的思路。氧化應激是指機體面對各種有害刺激時所產(chǎn)生的反應，機體的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失去平衡，產(chǎn)生大量氧化應激產(chǎn)物，在體內(nèi)大量蓄積，這些產(chǎn)物被稱為活性氧(ROS)，包括超氧陰離子、過氧化氫(H2O2)、羥自由基等。ROS主要產(chǎn)生于NADPH氧化酶途徑和線粒體途徑，ROS的過度產(chǎn)生會損傷人體重要的物質(zhì)如DNA、RNA以及碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪和其他物質(zhì)及分子[1]，從而損害細胞結(jié)構(gòu)及功能?，F(xiàn)將氧化應激與幾種腎臟疾病的關(guān)系綜述如下。

1 氧化應激與膜性腎病(MN)

MN是與腎小球足細胞自身抗原相關(guān)的自身免疫性疾病，自身抗原與機體產(chǎn)生的IgG4抗體結(jié)合，形成上皮下免疫復合物，它可以激活補體從而形成膜攻擊復合物補體C5b-9插入足細胞的細胞膜，進而對腎小球基底膜產(chǎn)生損傷，從而可以導致蛋白尿。

研究顯示，氧化應激可以通過破壞足細胞及腎Ⅳ型膠原蛋白損傷腎小球基底膜。MN的氧化應激損傷是由膜攻擊復合物補體C5b-9產(chǎn)生，C5b-9攻擊足細胞使其釋放花生四烯酸，使NADP氧化酶上調(diào)，進一步使ROS的產(chǎn)生大量增長，從而損傷足細胞[2]。而足細胞是一種無再生能力的高度分化細胞，其損傷后是不可恢復的，從而使腎小球基底膜受到永久破壞[3]。氧化應激過程中產(chǎn)生的ROS還可以啟動脂質(zhì)過氧化反應，降解腎小球基底膜的Ⅳ型膠原從而損傷基底膜[4]。Peng等[5]使用抗氧化劑和氧自由基清除劑治療Heymann腎炎獲得了良好的效果，表明氧化應激在MN的發(fā)病過程中具有重要作用。

2 氧化應激與IgA腎病

IgA腎病是指在腎小球的系膜區(qū)只有IgA沉積或者以IgA沉積為主的原發(fā)性的腎小球疾病，主要以腎小球系膜增生為基本組織學改變。

在IgA腎病的發(fā)病過程中，足細胞、系膜細胞和小管上皮細胞三者間的交互作用發(fā)揮了非常關(guān)鍵的作用。IgA腎病的發(fā)生發(fā)展與異常糖基化的IgA1密切相關(guān)，異常糖基化IgA1容易形成多聚體免疫復合物，再與IgG互相結(jié)合形成復合物，沉積于系膜區(qū)，刺激系膜細胞增殖，誘發(fā)氧化應激反應[6，7]。在IgA腎病的腎組織中存在氧化應激反應，導致ROS大量增加，抗氧化物超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶等出現(xiàn)減少，這些與IgA腎病腎小管損傷密切相關(guān)。研究表明，在IgA腎病中，腎小管間質(zhì)損傷比腎小球的病變更能提示疾病的進展，并且氧化應激的增加與IgA腎病的疾病惡化也有一定關(guān)系[8]。

3 氧化應激與狼瘡性腎炎(LN)

LN是常見的繼發(fā)性腎小球病之一，其共有的免疫病理表現(xiàn)為腎小球毛細血管袢以及基底膜呈現(xiàn)彌漫性的增厚，并且伴有上皮下免疫復合物沉積。

LN的發(fā)病機制比較復雜，某些環(huán)境因素和性激素的刺激可以使免疫應答異常，從而產(chǎn)生大量的免疫復合物。免疫復合物沉著在腎臟可以激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性細胞，釋放大量炎癥因子[9]，經(jīng)過一系列炎性反應，產(chǎn)生大量氧自由基。由于狼瘡腎炎患者體內(nèi)毒素增多，機體抗氧化能力下降[10]，導致機體內(nèi)ROS大量蓄積，產(chǎn)生氧化應激反應，損傷腎小球內(nèi)皮細胞，進一步增加炎性因子的表達和促進炎癥因子的釋放[11]。氧化應激與炎癥因子相互作用，共同促進LN的發(fā)生及進展。盧國元等[12]報道，LN患者的8-epi-PGF2α的血漿濃度高于正常對照組，且活動期顯著高于非活動期，其中血漿8-epi-PGF2α的高濃度常常與氧化應激相伴隨。表明氧化應激在LN的發(fā)病過程中具有重要作用，并且與疾病的活動性也有一定關(guān)系。

4 氧化應激與糖尿病腎病(DN)

DN是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，腎小球肥大DN最早的病理表現(xiàn)，隨后可見腎小管基底膜的增厚。DN的發(fā)病涉及多種因素，包括糖代謝紊亂、晚期糖基化終產(chǎn)物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)、氧化應激等[13]，其中氧化應激起到重要作用。在DN中，高糖可以誘發(fā)氧化應激，氧化應激可以進一步對腎臟腎小球的內(nèi)皮細胞和足細胞的造成損傷以及腎小管的損傷從而對腎臟造成損傷。

長期高糖環(huán)境可通過多元醇途徑、糖基化蛋白產(chǎn)物途徑等多種途徑誘導細胞發(fā)生代謝紊亂，引起腎組織氧化應激水平增高[14]，從而導致體內(nèi)ROS過量的蓄積，對腎臟產(chǎn)生一系列損害。在DN發(fā)生發(fā)展過程中，氧化應激與腎小球、腎小管損傷密切相關(guān)。高糖狀態(tài)下，腎小球微循環(huán)中ROS的增加可導致NO含量下降[15]，產(chǎn)生氧化應激介導的炎癥反應，導致內(nèi)皮細胞功能異常，足細胞從腎小球毛細血管脫離，引起腎小球通透性增加。高糖狀態(tài)還會破壞腎小管細胞基底側(cè)，導致腎小管結(jié)構(gòu)損傷，同時葡萄糖的過濾增加導致腎小管的葡萄糖負載量大量增加，引起葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)上調(diào)[16]。SGLT2在葡萄糖吸收中發(fā)揮重要作用，SGLT2上調(diào)和近端小管葡萄糖重吸收增加可導致相關(guān)的生長因子活化，繼而產(chǎn)生腎小管肥大，甚至腎小管細胞凋亡，造成腎臟損傷。

5 氧化應激與高血壓腎病

高血壓腎病是指原發(fā)性高血壓所導致的腎臟小動脈或腎實質(zhì)的損害。高血壓腎病的發(fā)病機制包括血流動力學因素和非血流動力學因素，其中非血流動力學因素包括炎癥反應、RASS機制及氧化應激。

眾所周知AngⅡ為RASS中心環(huán)節(jié)，高血壓時AngⅡ增加，促進ROS增多，發(fā)生氧化應激反應，進一步使細胞外基質(zhì)過度沉積而形成腎間質(zhì)纖維化[17]。而且高血壓升高本身就常伴有氧化應激的增強，可以與炎癥反應共同作用，減少腎臟血流，對腎臟造成損害。金一平等[18]報道，與血壓正常的鼠相比，自發(fā)性高血壓鼠腎臟的氧化應激標志物升高，在炎癥反應和氧化應激共同作用下，腎臟血供減少，最終造成腎臟損害。RASS機制中亦有氧化應激的參與，造成腎小球間質(zhì)損傷，對腎濾過屏障也有一定的損害作用。氧化應激對高血壓腎病的足細胞也有一定損害。Nagase等[19]對伴有腎臟損害的自發(fā)性高血壓大鼠使用抗氧化劑tempol，結(jié)果顯示氧化應激產(chǎn)物顯著減少，足細胞損傷得到一定改善，蛋白尿也有減輕。表明抑制氧化應激有助于高血壓腎病的治療。

6 氧化應激與慢性腎臟病(CKD)

腎小球內(nèi)皮細胞損傷是CKD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，在此過程中，氧化應激與炎癥反應相互作用，不斷對腎臟造成損害，在CKD的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。

氧化應激反應激活腎臟細胞內(nèi)的炎癥因子，損傷腎小球內(nèi)皮細胞，引起內(nèi)皮功能紊亂，促進CKD的發(fā)病[20]。CKD的進展主要表現(xiàn)為腎小球和腎間質(zhì)的實質(zhì)細胞逐漸減少，細胞外基質(zhì)逐漸增多，從而出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化，進而出現(xiàn)腎小球濾過率下降[21]。而ROS可以激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，啟動腎間質(zhì)纖維化過程[22]，從而參與CKD的進展。從整體來看，CKD患者機體長期處于處于微炎癥狀態(tài)，炎癥反應通過激活中性粒細胞的NADPH氧化酶，促進ROS大量產(chǎn)生，體內(nèi)大量ROS激活核轉(zhuǎn)錄因子或激活蛋白Ⅰ促進炎性介質(zhì)釋放，兩者互為因果，互相促進，促進CKD的發(fā)生發(fā)展[23]。

氧化應激在多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在各種類型的腎臟疾病中發(fā)揮的作用各不相同。針對腎臟疾病氧化應激的治療目前已有大量報道，例如普羅布考、硫辛酸可抑制氧化應激，改善腎臟足細胞損傷的[24]；前列地爾、α-酮酸以及中藥冬蟲夏草、四逆湯等對氧化應激也有一定作用，部分藥物已廣泛用于臨床。目前關(guān)于氧化應激與腎臟疾病的關(guān)系仍在不斷探索中，未來將為腎臟疾病的治療提供更多思路。