周悅玲，丁 峰

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海200011

腎結(jié)石是泌尿系統(tǒng)常見疾病之一，臨床上表現(xiàn)為血尿、腎絞痛、尿路感染、尿路梗阻，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能衰竭，甚至危及生命[1-2]。大量數(shù)據(jù)[3-4]表明，腎結(jié)石的患病率呈逐年上升趨勢，且復(fù)發(fā)率較高，近50%的患者5 年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，80%的患者20 年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。流行病學(xué)研究[5]顯示，我國人口腎結(jié)石患病率為1.61%～20.45%；而2017 年一項大規(guī)模橫斷面研究[6]顯示，我國成人男性腎結(jié)石患病率約為6.5%，女性約為5.1%。與此同時，未成年患者數(shù)量也以每年4%～6%的速度增長[7]。我國已成為世界上腎結(jié)石三大高發(fā)地區(qū)之一，目前有6 000 余萬患者受累。該疾病不僅對患者個體勞動力及家庭生活產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，也給社會帶來了嚴(yán)重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

腎結(jié)石的形成經(jīng)歷了尿液過飽和，晶體成核、生長、聚集、滯留等一系列復(fù)雜的病理生理過程，根據(jù)成分可將其分為草酸鈣結(jié)石、磷酸鈣結(jié)石、尿酸結(jié)石、磷酸鎂銨結(jié)石、胱氨酸結(jié)石等[8-10]。腎結(jié)石的形成與飲食、代謝紊亂、遺傳因素、環(huán)境、基礎(chǔ)疾病等都存在重要關(guān)聯(lián)。因此，腎結(jié)石已逐漸被認(rèn)定為一種慢性代謝性疾病，亟待多學(xué)科共同參與。因此，研究腎結(jié)石發(fā)生的危險因素、制定規(guī)范的診療模式具有極為重要的醫(yī)學(xué)和社會價值。

1 腎結(jié)石的危險因素

1.1 飲食因素

飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的變化被認(rèn)為在泌尿系統(tǒng)結(jié)石患病率升高中起到重要作用，不良飲食習(xí)慣可直接導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂，如高鈣尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥、高尿酸尿癥等。飲食因素中較常見的是液體攝入不足，導(dǎo)致尿液中的草酸鈣、磷酸鈣、尿酸等物質(zhì)過飽和易于析出，晶核形成并不斷增長，最終形成結(jié)石[11-12]。Streeper 等[13]對腎結(jié)石患者的液體攝入情況進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有超過一半的患者該方面依從性較差，每日尿量未達(dá)到2 500 mL 以上的治療目標(biāo)；而導(dǎo)致液體攝入不足的因素主要包括工作性質(zhì)所致飲水不便、外出旅行、忘記飲水、無口渴感等。近年來全球氣候變暖、環(huán)境溫度上升，導(dǎo)致體液丟失增加，也進(jìn)一步提高了腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險；已證實在年平均溫度較高地區(qū)或高溫環(huán)境下作業(yè)的人群腎結(jié)石患病率較高[14-15]。

其次，過多動物蛋白攝入可增加尿鈣、草酸鹽、尿酸鹽的排泄，也是含鈣結(jié)石和尿酸結(jié)石形成的重要危險因素。Shu 等[16]觀察了動物蛋白與植物蛋白對腎結(jié)石發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)動物蛋白和非乳制品類動物蛋白攝入較多者患腎結(jié)石風(fēng)險均較高，而植物蛋白攝入比例相對較高者患腎結(jié)石風(fēng)險較低，為腎結(jié)石患者膳食蛋白質(zhì)的選擇提供了一定依據(jù)。

此外，膳食鈣攝入不足可能增加腸道對草酸的吸收，使得尿草酸排泄增加，草酸鈣結(jié)石發(fā)生風(fēng)險升高。Borghi等[17]發(fā)現(xiàn)，補充足夠的膳食鈣，同時進(jìn)行低鈉、低動物蛋白飲食有利于預(yù)防腎結(jié)石發(fā)生。Malihi 等[18]開展的一項隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，補充大劑量維生素D 并未增加高鈣血癥及腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險。此外，高糖飲食、補充過多維生素C 等都會增加腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險[19-20]。

1.2 遺傳因素

遺傳性疾病如原發(fā)性高草酸尿癥、胱氨酸尿癥、登特病等都可導(dǎo)致腎結(jié)石發(fā)生[21]；患者往往于幼年起病，病情復(fù)雜且難以治療，常會引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，影響預(yù)期壽命。性別差異在腎結(jié)石患病率的表現(xiàn)上也較為顯著，男性較女性更易患病，女性患者以磷酸鎂銨和磷酸鈣結(jié)石為主要類型，而尿酸結(jié)石多出現(xiàn)于男性及老年患者[22]，但近年來的研究[23]也表明男女腎結(jié)石患病率的差異正在逐步縮小。Goldfarb 等[24]開展的一項大型雙生子研究顯示，遺傳因素對腎結(jié)石發(fā)病的影響可能占56%。該研究者[25]進(jìn)一步觀察了遺傳因素對不同性別患者的影響，發(fā)現(xiàn)遺傳因素在男性腎結(jié)石發(fā)病中發(fā)揮的作用占57%，而在女性中占46%，提示女性腎結(jié)石的形成可能受環(huán)境因素影響更大。

1.3 合并癥

腎結(jié)石的發(fā)生與全身情況密切相關(guān)，各種基礎(chǔ)疾病都可能增加其發(fā)生風(fēng)險，而腎結(jié)石患者患某些疾病的風(fēng)險也更高。研究[26-31]發(fā)現(xiàn)，糖尿病、炎癥性腸病、心血管疾病、腎小管酸中毒、肥胖、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松等均與腎結(jié)石的形成密切相關(guān)。Chung 等[32]開展的一項前瞻性研究顯示，在5 年隨訪期內(nèi)泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者患糖尿病的風(fēng)險更高，而泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者首次診斷出糖尿病的風(fēng)險是無泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的1.32 倍。炎癥性腸病、腸道術(shù)后、脂肪吸收不良等均可引發(fā)腸源性高草酸尿癥，從而增加草酸鈣結(jié)石風(fēng)險[33-34]。目前有關(guān)腎結(jié)石成因的研究[35]普遍認(rèn)為，腎鈣斑可能是腎結(jié)石形成的初始病灶；而腎鈣斑的主要成分與動脈粥樣硬化斑塊的鈣鹽成分均為羥磷灰石，兩者均為異位鈣化，因此研究者提出兩者可能具有相同或相似的病理生理機(jī)制。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡在腎鈣斑形成中發(fā)揮的信號傳遞作用與在動脈粥樣硬化斑塊形成中發(fā)揮的作用相似，提示心血管疾病與腎結(jié)石發(fā)病之間存在一定相關(guān)性[36]。

1.4 微生物

微生物與腎結(jié)石形成也存在一定關(guān)聯(lián)。當(dāng)存在產(chǎn)脲酶細(xì)菌（如奇異變形桿菌等）所致尿路感染時，常易形成磷酸鎂銨結(jié)石[37]。腸道菌群的改變也會影響腎結(jié)石的形成。研究[38]揭示腸道中的產(chǎn)甲酸草酸桿菌通過利用草酸作為自身唯一能量來源，減少了機(jī)體腸源性草酸吸收，進(jìn)而降低了尿草酸水平；當(dāng)腸道菌群紊亂，該菌群數(shù)量大幅減少時，草酸鈣結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險升高。近年來也發(fā)現(xiàn)其他細(xì)菌亦可能影響機(jī)體草酸代謝。Miller 等[39]通過對腎結(jié)石患者和健康成人的腸道菌群豐度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，瘤胃球菌屬、顫螺旋菌屬在健康成人腸道中的豐度明顯高于腎結(jié)石患者，提示上述菌群可能也在草酸代謝中發(fā)揮一定 作用。

1.5 尿液中的調(diào)節(jié)因子

研究人員還發(fā)現(xiàn)，尿液中存在大量參與晶體生長的抑制性和促進(jìn)性調(diào)節(jié)因子，常見的如枸櫞酸鹽、焦磷酸鹽、鎂等小分子物質(zhì)和骨鈣蛋白、糖胺多糖等中、大分子物質(zhì)[9]。枸櫞酸鹽可結(jié)合到草酸鈣等晶體的晶格中，抑制晶體的生長聚集[40]，而腎結(jié)石患者的尿枸櫞酸鹽水平往往較低。大分子物質(zhì)如骨鈣蛋白、T-H 蛋白（Tamm-Horsfall protein）等都可與晶體發(fā)生相互作用，在晶體表面形成保護(hù)層，抑制晶體生長，減少與組織的黏附。而骨橋蛋白、膜脂質(zhì)等則在腎鈣斑形成中發(fā)揮一定促進(jìn)作用，增加了腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險[41]。

2 腎結(jié)石的診斷評估

腎結(jié)石的診斷主要依靠影像學(xué)、相關(guān)代謝檢查以及結(jié)石成分分析。通過超聲、CT 等影像學(xué)手段可以直接判斷有無腎結(jié)石形成，并可觀察腎結(jié)石的大小、數(shù)量、形成部位以及有無梗阻等并發(fā)癥；而代謝檢查則為了進(jìn)一步分析腎結(jié)石形成的具體病因，以便采取相應(yīng)的治療措施。對于腎結(jié)石標(biāo)本易于獲取的患者，如進(jìn)行腎結(jié)石手術(shù)或有自發(fā)排石者，可對標(biāo)本進(jìn)行成分分析。近年來，美國泌尿外科學(xué)會、歐洲泌尿外科學(xué)會、亞洲泌尿外科學(xué)會等就腎結(jié)石的綜合診治相繼制定了臨床指南，再次強調(diào)了腎結(jié)石診斷評估的重要價值[42-44]。

2.1 影像學(xué)檢查

腎結(jié)石的影像學(xué)檢查主要包括超聲、CT 等。美國泌尿外科學(xué)會和亞洲泌尿外科學(xué)會的指南已都將CT 作為診斷腎結(jié)石的首選檢查。CT 具有斷層解剖結(jié)構(gòu)清晰、結(jié)石診斷敏感度及特異度高等特點，在日常診療中應(yīng)用廣泛，靈敏度96%～100%，特異度92%～97%[45-46]。腎結(jié)石在CT 影像中往往表現(xiàn)為高密度影，X 射線透光結(jié)石以及超聲檢查不易發(fā)現(xiàn)的較小腎結(jié)石都可經(jīng)CT 診斷，同時CT還可準(zhǔn)確評估結(jié)石與腎盂和腎盞之間的相對位置，觀察有無腎積水、輸尿管擴(kuò)張等情況，為評估手術(shù)指征及制定下一步手術(shù)方案提供可靠依據(jù)。

超聲具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便捷等優(yōu)勢，是腎結(jié)石篩查中不可或缺的手段，同時因其無放射性，可用于兒童、青少年及孕婦等群體的診斷。但超聲檢查結(jié)果易受操作者經(jīng)驗、腎結(jié)石大小及部位、其他組織器官干擾等影響，亦無法準(zhǔn)確判斷腎結(jié)石與腎臟結(jié)構(gòu)之間的相對位置關(guān)系。腎結(jié)石尺寸的超聲測量值易偏大，對于較小的腎結(jié)石容易漏診，因此在臨床研究中不推薦將超聲結(jié)果作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床應(yīng)用中超聲可作為一種補充檢查手段。

腎結(jié)石患者在診療及隨訪過程中需多次進(jìn)行影像學(xué)檢查，輻射暴露成為醫(yī)患共同關(guān)注的問題。有研究[47]也發(fā)現(xiàn)，超聲與CT 檢查在疾病并發(fā)癥、嚴(yán)重不良反應(yīng)、疼痛指數(shù)、重復(fù)就診及住院率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；因此研究者[47-48]為使臨床中更加合理選擇影像學(xué)檢查創(chuàng)建了STONE 評分，用于評估腎結(jié)石患者未來發(fā)生非復(fù)雜性輸尿管結(jié)石的風(fēng)險；低?；颊呖煽紤]首選超聲檢查，對高?；颊邉t建議進(jìn)行CT 檢查，尤其對于需要外科手術(shù)治療的患者，需準(zhǔn)確了解腎結(jié)石大小及部位，應(yīng)首選CT 檢查。

近年來非增強螺旋CT、雙能CT 對明確腎結(jié)石的成分也起到了一定的幫助作用，為評估及治療提供了重要依據(jù)。Leng 等[49]通過三維形變配準(zhǔn)算法對圖像進(jìn)行分析，可將尿酸結(jié)石與非尿酸結(jié)石進(jìn)行明確區(qū)分，尤其對于3 mm 及以上的腎結(jié)石具有極高的分辨能力，靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別可達(dá)94.7%、96.9%和96.8%。Qu 等[50]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用錫過濾板技術(shù)后，可明顯提高雙能CT 對不同成分腎結(jié)石的分辨能力。

2.2 代謝評估

腎結(jié)石患者的代謝評估主要通過尿液及血液檢查，同時結(jié)合日常飲食習(xí)慣，判斷飲食因素的影響以及有無繼發(fā)因素及遺傳性因素等，其對下一步治療方案的確定和隨訪具有重要意義。

尿液檢查主要包括尿常規(guī)、中段尿培養(yǎng)、尿可滴定酸檢測、24 h 尿液成分分析等。尿常規(guī)可用于評估患者血尿及尿路感染嚴(yán)重程度，是初步篩查的必需手段。如考慮存在尿路感染，可進(jìn)一步行中段尿培養(yǎng)幫助診治。鑒于磷酸鎂銨結(jié)石與尿路感染之間的密切聯(lián)系，對于產(chǎn)脲酶細(xì)菌（如奇異變形桿菌等）感染的患者應(yīng)倍加重視，可予以醋羥胺酸抑制脲酶活性。另外，部分患者因患有腎小管性酸中毒，進(jìn)而導(dǎo)致腎結(jié)石的形成，尿可滴定酸檢測可幫助明確診斷。尤為重要的是，24 h 尿液成分分析是目前腎結(jié)石代謝評估中必不可少的檢查手段。24 h 尿量，尿pH 值，尿液中鈉、鉀、氯、鈣、磷、鎂、草酸、枸櫞酸、尿酸、氨、硫酸鹽、尿素氮、肌酐等指標(biāo)對于綜合評價腎結(jié)石形成的危險因素提供了非常重要的信息，可為后續(xù)的生活指導(dǎo)及藥物干預(yù)提供依據(jù)。由于尿液中各種成分相互作用，造成了腎結(jié)石種類的多樣性，單一尿液成分無法很好地預(yù)測腎結(jié)石發(fā)生，因此目前廣泛采用過飽和度這一指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測。該指標(biāo)綜合考慮了尿液各種成分的熱力學(xué)、動力學(xué)特征，間接推測成石相關(guān)物質(zhì)的飽和狀態(tài)；目前常采用連續(xù)留取2 次24 h 尿液送檢，可通過計算機(jī)軟件EQUIL-2、JESS、LithoRisk 等進(jìn)行計算[51-57]。由于24 h 尿液留取較為不便，部分患者依從性較差，因此探索可替代的檢查手段已成為重要的研究課題。目前對于是否可應(yīng)用晨尿代替24 h 尿液檢查仍存在爭議[58]。

血液檢查項目包括血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、甲狀旁腺激素、維生素D 等，對于評價腎結(jié)石是否引發(fā)貧血、感染、腎功能下降，以及是否合并水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂及其他疾病引起的激素水平紊亂等具有重要價值。歐洲泌尿外科學(xué)會和亞洲泌尿外科學(xué)會指南推薦腎結(jié)石患者需定期隨訪，建議新進(jìn)入藥物治療的患者8 ～12 周后復(fù)查24 h尿液分析，定期進(jìn)行血液檢驗以評估療效，并監(jiān)控有無并發(fā)癥發(fā)生，穩(wěn)定后可適當(dāng)延長復(fù)診間隔[43-44]。

2.3 腎結(jié)石成分分析

腎結(jié)石成分分析可以清晰地確定腎結(jié)石類型，有利于制定更加有針對性的治療方案。但在多數(shù)情況下，結(jié)石獲取較為困難，大部分無癥狀性腎結(jié)石患者對排石過程沒有覺察，或者在自主排石后未注意留取標(biāo)本，因此目前該方法僅適用于進(jìn)行外科手術(shù)碎石取石的患者。

3 展望

我國目前在腎結(jié)石的診療上仍存在重復(fù)就診比例高、隨訪不完善、預(yù)防不到位等突出問題，建立一套全面、準(zhǔn)確、安全、經(jīng)濟(jì)的腎結(jié)石綜合診治方法具有必要性與緊迫性，這對于改善總體人口的腎結(jié)石患病率，減輕患者身心痛苦，緩解家庭及社會的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有著十分重要的意義。我國地域廣闊，各地區(qū)環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳背景等均存在一定差異，因此需針對我國人口腎結(jié)石發(fā)病特點開展系統(tǒng)研究，推動腎結(jié)石診療水平的進(jìn)步。

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