成天瓊，陳學(xué)農(nóng) 遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州遵義563003；遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

腦卒中是腦血管疾病的主要臨床類型，分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，以突然發(fā)病、迅速出現(xiàn)局限性或彌散性腦功能缺損為共同臨床特征，是一種器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的腦血管疾病[1]。約1/3的腦卒中患者在急性發(fā)作期出現(xiàn)運動功能障礙[2]，嚴(yán)重影響患者康復(fù)，同時給患者及家屬帶來嚴(yán)重的心理、情感和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。近年來，有大量研究報道非侵入性腦刺激(NIBS)技術(shù)可改善腦卒中患者的運動功能[4～10]，常用的NIBS技術(shù)包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)[11]。腦卒中后運動功能康復(fù)包括神經(jīng)發(fā)育促進(jìn)技術(shù)和步行訓(xùn)練、等速肌力訓(xùn)練、運動想象療法、核心肌群訓(xùn)練、電刺激、四肢聯(lián)動康復(fù)訓(xùn)練等其他療法[12]，其中rTMS和tDCS具有使用便捷、成本低、效果佳等優(yōu)勢，近年來廣泛應(yīng)用于腦卒中后運動功能障礙的治療。研究顯示，rTMS和tDCS均可調(diào)節(jié)大腦的皮質(zhì)興奮性，并誘導(dǎo)其可塑性，可能與其促進(jìn)腦卒中后運動功能恢復(fù)有關(guān)，但具體機制尚不明了[13]。為此，本研究對rTMS、tDCS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的應(yīng)用及機制作一綜述。

1 rTMS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的應(yīng)用及機制

rTMS是由Barker等[14]于1985年首先創(chuàng)立的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，不僅可以用于腦卒中的評估，也適用于腦卒中的治療[15]。rTMS基于半球間競爭性抑制原理，可調(diào)節(jié)皮層興奮性并影響突觸可塑性，從而促進(jìn)運動學(xué)習(xí)及腦卒中后運動功能的恢復(fù)[16]。根據(jù)刺激頻率大小，rTMS分為低頻(≤1 Hz)和高頻(>1 Hz)。低頻rTMS可降低局部皮質(zhì)興奮性，抑制局部神經(jīng)細(xì)胞活動；高頻rTMS可增強局部皮質(zhì)興奮性，有易化局部神經(jīng)細(xì)胞的作用[12]。

1.1 rTMS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的應(yīng)用

1.1.1 rTMS在腦卒中后上肢運動功能康復(fù)中的應(yīng)用 高頻rTMS有助于亞急性腦卒中患者的運動恢復(fù)，但是患者對高頻rTMS的反應(yīng)差異性很大。Chang等[5]納入了62例亞急性腦卒中患者，運用rTMS(10 Hz、1 000脈沖/d，1次/d，共10 d)，刺激患側(cè)半球的初級運動皮層(M1)，干預(yù)前后用Fugl-Meyer量表對上肢運動功能進(jìn)行評分(FMA-UL)，結(jié)果顯示評分具有統(tǒng)計學(xué)差異。該研究多元Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對FMA-UL影響最大的兩個因素是皮質(zhì)脊髓束(CST)功能完整性和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因型；這提示針對中度至重度運動受累的亞急性腦卒中患者，高頻rTMS干預(yù)措施的應(yīng)用應(yīng)針對功能性皮質(zhì)脊髓束狀態(tài)和BDNF基因型進(jìn)行個體化調(diào)整，以改善上肢運動功能。Jin等[6]招募了127例亞急性腦梗死上肢運動功能障礙患者，隨機分為低頻組(對側(cè)M1上接受1 Hz rTMS)、高頻組(同側(cè)M1上接受10 Hz rTMS)、假刺激組(同側(cè)M1上接受10 Hz假刺激)，治療后2周結(jié)果顯示，低頻組和高頻組運動誘發(fā)電位的皮層潛伏期和中樞運動傳導(dǎo)時間顯著低于治療前，運動功能評分得到改善，但低頻組和高頻組之間無統(tǒng)計學(xué)差異；這提示低頻和高頻rTMS均可改善腦卒中患者的上肢運動功能，其改善效果接近。此外，Long等[9]研究表明，低頻和高頻 rTMS均可有效促進(jìn)急性期腦卒中患者的上肢運動功能恢復(fù)，且二者結(jié)合對急性期腦卒中患者上肢運動能力的改善效果更好。研究表明，在睡眠中應(yīng)用rTMS可能會增強神經(jīng)可塑性，睡眠期間低頻rTMS有助于改善腦卒中患者的上肢運動功能[4]。因此，rTMS能改善腦卒中患者的上肢運動功能，可根據(jù)腦卒中的分期、類型等針對性選擇rTMS頻率及應(yīng)用方式，以改善患者的運動功能。

1.1.2 rTMS在腦卒中后下肢運動功能康復(fù)中的應(yīng)用 Sasaki等[8]將21例急性期腦卒中患者隨機分為高頻rTMS組和假刺激組，在干預(yù)前后用Brunnstrom恢復(fù)分期量表(BRS)和基本運動量表修訂版(ABMS Ⅱ)評估患者下肢恢復(fù)效果；結(jié)果顯示高頻rTMS組干預(yù)后BRS評分改善顯著，且AMBS Ⅱ的改善程度明顯優(yōu)于假刺激組。2019年Tung等[15]在一項Meta分析中納入了8項隨機對照研究，共有169例參與者；結(jié)果表明，rTMS能改善腦卒中患者的下肢運動功能及下肢活動、運動誘發(fā)電位；亞組分析結(jié)果顯示，rTMS改善了腦卒中患者的步行速度，下肢Fugl-Meyer評估量表評分提高，且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。盡管rTMS在下肢運動功能康復(fù)中的應(yīng)用沒有上肢運動中那么廣泛，但仍為腦卒中患者下肢運動康復(fù)提供了更多的選擇。

1.1.3 rTMS在腦卒中后整體運動功能康復(fù)中的應(yīng)用 Meng等[7]將20例腦卒中并偏癱的患者隨機分為低頻rTMS組(1 Hz rTMS)和對照組，治療14 d后結(jié)果顯示，低頻rTMS組美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù)和Fugl-Meyer量表評分改善明顯且均優(yōu)于對照組，表明低頻rTMS可以改善腦梗死患者的運動功能。一項Cochrane評價評估了rTMS改善腦卒中患者運動功能的有效性和安全性，該研究包括588例年齡50～75歲患者，男性占30%～80%，從中風(fēng)發(fā)作到開始干預(yù)的時間為4 h～6年;結(jié)果顯示無論腦卒中特征如皮質(zhì)或皮質(zhì)下病變，出血性、缺血性腦卒中，還是不同刺激特征如在非病變半球上應(yīng)用低頻還是在病變半球上應(yīng)用高頻，rTMS均能提高患者的運動功能，并且不良反應(yīng)比較少，只包括輕微頭痛和刺激部位的局部不適[17]。

1.2 rTMS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的作用機制

1.2.1 調(diào)節(jié)大腦半球間交互作用 rTMS能產(chǎn)生半球間相互調(diào)節(jié)作用，從而導(dǎo)致皮層興奮性和運動功能改變[6]。基于半球交互抑制作用原理，rTMS對腦卒中患者的大腦運動前皮質(zhì)區(qū)域進(jìn)行有效刺激，能夠顯著提升大腦皮質(zhì)的運動性、興奮性，并有助于改善患者的運動功能，緩解腦卒中癥狀。這表明rTMS對患者運動功能的改善可能與半球間相互作用的變化密切相關(guān)[10]。

1.2.2 增強大腦可塑性 研究表明，即使在腦卒中的慢性階段大腦也存在一定的可塑性[18]。rTMS通過長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)作用而增強大腦可塑性[19, 20]，高頻rTMS(5 Hz)誘發(fā)LTP，而低頻rTMS(1 Hz)誘發(fā)LTD[21]；LTP激活皮質(zhì)興奮性，而LTD抑制皮質(zhì)興奮性。腦卒中患者未受影響的M1激活可能在運動功能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用[22]?？傊瑀TMS促進(jìn)腦卒中運動功能障礙患者康復(fù)的詳細(xì)機制仍未明確，有待進(jìn)一步探索驗證。

2 tDCS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的應(yīng)用及機制

tDCS是一種新興的NIBS技術(shù)，主要是以微弱的直流電作用于大腦皮層，借助微電流對大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活動進(jìn)行調(diào)節(jié)，提高患側(cè)大腦神經(jīng)興奮性，有利于患側(cè)腦組織神經(jīng)功能的恢復(fù)[23]。1998年，由Priori等進(jìn)行的現(xiàn)代研究首次證明tDCS可引起皮層興奮性改變，改變運動皮層興奮性的最佳配置是將刺激電極放在運動皮層上，將另一個電極放在對側(cè)眼眶區(qū)域；tDCS的影響存在于刺激過程中，并可能在刺激結(jié)束后持續(xù)，即“后效應(yīng)”；運動皮層興奮性變化取決于刺激的強度，在1 mA強度下至少3 min或0.6 mA強度下持續(xù)5 min才能誘發(fā)后效應(yīng)[24]。tDCS具有無創(chuàng)、低價、便攜、高效、易操作等特點，廣泛應(yīng)用于腦卒中后運動功能障礙患者的康復(fù)過程。

2.1 tDCS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的應(yīng)用 Shaheiwola等[10]對30例嚴(yán)重慢性腦卒中患者應(yīng)用tDCS，結(jié)果顯示tDCS能促進(jìn)患者上肢運動能力改善，比單純功能電刺激治療更有益。Samar等[25]綜合分析了tDCS在388例患者中的作用效果，其中169例急性期或急性后期(2 d～3個月)患者在病變皮層上施加陽極tDCS進(jìn)行興奮性刺激，67例慢性期(1～7年)患者給予興奮性刺激，124例急性或急性后期(10 d～4個月)在非病變半球上應(yīng)用陰極tDCS進(jìn)行抑制性刺激，28例慢性期(1～7年)患者予抑制性刺激，54例慢性期(5個月～7年)患者給予雙重tDCS；結(jié)果表明，慢性期應(yīng)用tDCS的患者上肢運動功能改善，但在急性期應(yīng)用tDCS的患者改善效果更明顯。Li等[26]的一項薈萃分析結(jié)果表明，tDCS可能對腦卒中患者的下肢運動能力和肌力均有積極改善作用，在步行速度、步行耐力和平衡功能方面均未發(fā)現(xiàn)明顯影響，但還需要擴大樣本量、延長隨訪期來進(jìn)一步確定。此外，無論是急性腦卒中還是亞急性腦卒中患者，tDCS在患者運動功能康復(fù)方面均有積極的作用[27]。

2.2 tDCS在腦卒中后運動功能康復(fù)中的作用機制

2.2.1 改變膜電位極性 tDCS通過電流刺激產(chǎn)生神經(jīng)動作電位，有研究認(rèn)為其機制可能是誘導(dǎo)神經(jīng)元膜的靜息電位發(fā)生變化，并通過調(diào)節(jié)靜息膜電位和改變自發(fā)放電速率來誘導(dǎo)其可塑性[26]。tDCS陽極刺激可引起去極化，即增加運動皮層興奮性，而陰極刺激可引起神經(jīng)元膜電位超極化，即減少運動皮層興奮性[28]。膜電位極化的改變可能是tDCS對腦卒中后運動功能障礙患者刺激后發(fā)揮即刻作用的主要機制。

2.2.2 調(diào)節(jié)突觸可塑性 研究表明，谷氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元可介導(dǎo)大腦皮層內(nèi)的突觸可塑性和LTP、LTD樣變化[29]。Stagg等[30]研究表明，促進(jìn)性陽極tDCS可降低皮質(zhì)中的GABA濃度，使皮層興奮性增強；相反，抑制性陰極tDCS可導(dǎo)致谷氨酸濃度顯著降低，皮層興奮性降低。tDCS引起的突觸塑性變化涉及多種其他神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，包括多巴胺、乙酰膽堿和血清素[31, 32]。因此，tDCS可能通過調(diào)節(jié)突觸可塑性而影響腦卒中患者的運動功能[33]。不同于tDCS刺激后的即刻作用，皮層內(nèi)突觸活性變化是引起tDCS后效應(yīng)的主要機制。

綜上所述，rTMS、tDCS在腦卒中后的運動功能康復(fù)中具有重要作用，但NIBS技術(shù)的干預(yù)多偏向經(jīng)驗性，在治療方案上，刺激部位、刺激時間、刺激強度、治療療程等均不盡相同，并且遠(yuǎn)期隨訪的相關(guān)研究較少。即使目前研究顯示，rTMS、tDCS能夠有效促進(jìn)腦卒中后運動功能的恢復(fù)，且安全性較高，但未來仍需進(jìn)行大樣本、多中心的隨機對照試驗以及遠(yuǎn)期隨訪觀察，提升其循證級別。