陳 寬 許 偉* 張 嵩

隨著人民生活水平提高、平均預(yù)期壽命延長、老齡化社會加速形成及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，健康管理日益成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。為適應(yīng)該變化，提出“主動健康”這一概念，將健康管理的關(guān)口前移至病前和院前，使健康人群在日常生活中對各項(xiàng)生理參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測和管理，在早期階段對心腦血管疾病、腫瘤及糖尿病等危及生命的慢性疾病進(jìn)行預(yù)警，減輕患者負(fù)擔(dān)和痛苦，提高其生活質(zhì)量，同時減輕公共衛(wèi)生資源及國民經(jīng)濟(jì)壓力。因此，亟需研發(fā)新一代可穿戴式醫(yī)療器械和植入式醫(yī)療器械，對人體各項(xiàng)生理參數(shù)進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測。

柔性電子是將有機(jī)或無機(jī)材料電子器件制作在柔性或可延性基底上的新興電子技術(shù)，與傳統(tǒng)電子相比靈活性更佳，可在一定程度上適應(yīng)不同工作環(huán)境，滿足了醫(yī)療器械的形變要求。當(dāng)前，基于柔性導(dǎo)電材料的電子元器件制造及元器件集成與封裝方面的技術(shù)突破，為實(shí)現(xiàn)穿戴式主動健康數(shù)據(jù)采集產(chǎn)品提供了技術(shù)支撐。材料、機(jī)械及制造的最新進(jìn)展為擁有與人體組織精確匹配的物理性質(zhì)的高性能電子和微流控技術(shù)提供基礎(chǔ)。利用此技術(shù)研發(fā)的醫(yī)療器械能以物理上無感覺的方式整合到皮膚上，并提供連續(xù)的臨床水平的生理狀態(tài)信息[1-2]。提高醫(yī)療器械佩戴的舒適性及需長期監(jiān)測生理參數(shù)患者的依從性，實(shí)現(xiàn)長期日常健康管理。通過闡述柔性電子技術(shù)在醫(yī)療健康領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，從監(jiān)管科學(xué)角度統(tǒng)籌探索該技術(shù)在醫(yī)療器械中應(yīng)用所需的安全性和有效性。初步建立適合柔性電子技術(shù)特點(diǎn)的評價體系，探討使用柔性電子技術(shù)的可穿戴和植入式醫(yī)療器械機(jī)械性能、電子性能與其生物相容性間的關(guān)系。為科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供對該新興技術(shù)領(lǐng)域的評價新方法，在確保安全有效的前提下，促進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品早日上市，服務(wù)于患者，同時推動相關(guān)行業(yè)快速有序發(fā)展。

1 柔性電子技術(shù)研究進(jìn)展

1.1 可穿戴醫(yī)療器械研究

利用可穿戴技術(shù)，將多媒體、傳感器和無線通信等技術(shù)嵌入貼身衣物或直接接觸人體皮膚組織，可連續(xù)長期監(jiān)測人體生理參數(shù)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療個性化，避免初期疾病演變?yōu)楦鼑?yán)重的健康問題。早期可穿戴設(shè)備采用形狀固定且質(zhì)地堅(jiān)硬的傳統(tǒng)電子元器件，直接佩戴在人體皮膚舒適感欠佳。最新研制的柔性電子材料具有柔軟、可拉伸變形、形狀貼合人體曲線及佩戴舒適等特點(diǎn)，適用于新一代可穿戴設(shè)備。研究者希望采用該材料制造直接與皮膚或生物組織接觸的器械，監(jiān)測人體在健康態(tài)指標(biāo)長時期內(nèi)逐漸發(fā)生的微小變化，開啟體外可穿戴電子產(chǎn)品及體內(nèi)植入電子設(shè)備的新應(yīng)用。

Someya等[3]對采用可拉伸設(shè)備的穿戴式器械最新進(jìn)展進(jìn)行回顧及展望。Miyamoto等[4]報(bào)告一種最新研發(fā)的可連續(xù)一周穿戴在皮膚上，且不會引起不適的超靈敏電子傳感器。Yokota等[5]和Kaltenbrunner等[6-7]報(bào)道，由可呼吸的納米尺度網(wǎng)構(gòu)建的彈性電極可用于研發(fā)非侵入式皮膚表面器械，用于長期持續(xù)監(jiān)測人體健康狀況。類似的納米網(wǎng)狀傳感器也可用于體外表征，監(jiān)測凝膠中心肌細(xì)胞的電場勢，使其在沒有干擾的情況下動態(tài)運(yùn)動。清華大學(xué)馮雪教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地闡述了柔性混合電子器件在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用，包括柔性生理電器件、柔性光電器件、柔性聲學(xué)器件、柔性類皮膚功能器件及柔性生化檢測器件5部分[8]。其典型應(yīng)用包括：①可在體溫驅(qū)動下自動攀爬至外周神經(jīng)束上的三維螺旋形纏繞電極，依靠自然粘附形成穩(wěn)定且柔性的電極-神經(jīng)束界面；②基于電化學(xué)雙通道的柔性無創(chuàng)血糖測量器件，通過離子導(dǎo)入的方式改變組織液滲透壓，調(diào)控血液與組織液滲透和重吸收平衡關(guān)系，驅(qū)使血管中的葡萄糖按照設(shè)計(jì)路徑主動并定向地滲流到皮膚表面，從而實(shí)現(xiàn)血糖的高精度測量。

體液傳感是可穿戴醫(yī)療器械的又一研究熱點(diǎn)，傳統(tǒng)的可供臨床檢測和分析的體液主要是血液，但采集血液為有創(chuàng)操作，增加了患者的痛苦及感染概率。汗液、唾液及淚液等其他體液同樣包含葡萄糖、代謝產(chǎn)物等可用于監(jiān)測人體生理狀況的物質(zhì)，但傳統(tǒng)的醫(yī)療器械對該類體液的收集及分析功能不強(qiáng)。柔性電子技術(shù)的發(fā)展使研制可實(shí)時采集和分析汗液、唾液及淚液成分的可穿戴醫(yī)療器械成為可能。Yang等[9]、Gao等[10]和Emaminejad等[11]開展相關(guān)研究工作，其課題組研發(fā)了用于多路復(fù)用原位汗液分析的柔性生物傳感器，可有選擇性地精確測量廣泛的汗液化學(xué)成分，即代謝產(chǎn)物、電解質(zhì)、重金屬、藥物及其他小分子，該平臺可獲得汗液分泌和腺體生理的實(shí)時數(shù)據(jù)；同時展示整合的可穿戴汗液抽提和傳感系統(tǒng)，可按程序在需要時以多種分泌曲線抽提汗液。為進(jìn)一步展示可穿戴汗液傳感平臺的臨床價值，開展面向健身監(jiān)測、生理監(jiān)測、囊性纖維化診斷及藥物監(jiān)測的人體試驗(yàn)研究。上述可穿戴柔性器械為廣泛個性化監(jiān)測和診斷應(yīng)用揭開序幕。

1.2 有源植入式及有創(chuàng)接觸醫(yī)療器械研究

隨著技術(shù)發(fā)展及臨床需求的日益增加，越來越多的研究人員嘗試將柔性電子技術(shù)應(yīng)用于有源植入式醫(yī)療器械，及其他有創(chuàng)或微創(chuàng)醫(yī)療器械中，顯示出巨大的應(yīng)用潛力。

1.2.1 有源植入式器械

傳統(tǒng)的有源植入式器械，如腦神經(jīng)刺激器、心臟起搏器及人工耳蝸等，在植入時手術(shù)創(chuàng)面比較大，且其力學(xué)特性與人體組織不匹配。同時，一些器械存在電池更換困難的問題。如將柔性電子技術(shù)應(yīng)用于該類器械，將部分解決上述問題。柔性電子技術(shù)可進(jìn)一步縮小植入器械的體積，且可卷曲和折疊，在植入時可采用微創(chuàng)介入手術(shù)方案，減少損傷，植入后，柔軟的器械貼合人體器官，減輕了硬質(zhì)醫(yī)療器械對組織的機(jī)械損傷和刺激；采用柔性電子技術(shù)研發(fā)的納米摩擦發(fā)電機(jī)可收集人體運(yùn)動的動能并轉(zhuǎn)化為電能，驅(qū)動醫(yī)療器械工作；柔性電子技術(shù)還可促進(jìn)新型有源植入式醫(yī)療器械的發(fā)展。

腦機(jī)接口是有源植入式器械研究的熱點(diǎn)，該研究有助于理解大腦如何運(yùn)作，并為包括癲癇和帕金森癥在內(nèi)的疾病診斷和治療提供新工具。但現(xiàn)行解決方案受限于與組織接觸，并在生物及非生物接口轉(zhuǎn)換信號的材料。Someya等[3]和Rivnay等[12]報(bào)道，在近期有機(jī)電子學(xué)方面的進(jìn)展中，研發(fā)的系列材料具備包括機(jī)械柔性及混合離子/電子傳導(dǎo)，具有更好的生物相容性及藥物投送等能力，展示了記錄和刺激神經(jīng)元的新型器械的例子，并顯示有機(jī)電子材料提供了研究大腦和治療疾病的機(jī)會。

1.2.2 有創(chuàng)連續(xù)生理參數(shù)監(jiān)測

有創(chuàng)連續(xù)生理參數(shù)監(jiān)測方面，健康可穿戴設(shè)備未來要采用不引人注目的方式進(jìn)行連續(xù)傳感。Xi等[13-14]和Yeo等[15-17]研發(fā)了一種新型液體基微流控和微管傳感器，具有高度柔性、持久性及靈敏度。傳感器由一個柔軟的基于彈性體的微流控模板包裹著作為器械主動傳感單元的導(dǎo)電液體構(gòu)成。該傳感器可識別和定量多種用戶需要的機(jī)械力。Yeo等[16]展示柔性傳感器在健康領(lǐng)域的應(yīng)用，如康復(fù)監(jiān)測、人工感知及糖尿病患者的疾病跟蹤，其工作集中在廣泛用于健康領(lǐng)域的液體基微流控傳感平臺，并將進(jìn)一步在功能性液態(tài)器件技術(shù)方面探索和實(shí)現(xiàn)。

2 柔性電子材料評價

當(dāng)前針對柔性電子材料的研究工作多數(shù)為基礎(chǔ)研究及應(yīng)用研究，缺乏監(jiān)管和上市前技術(shù)審評的角度。結(jié)合我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)及指導(dǎo)原則，對可穿戴和植入式醫(yī)療器械中應(yīng)用的柔性電子材料進(jìn)行系統(tǒng)評價。參考醫(yī)療器械中應(yīng)用材料的安全性及有效性評價方法，探索建立符合柔性電子材料特點(diǎn)的安全性及有效性評價體系。

2.1 安全性評價

醫(yī)療器械的安全性評價是使用一定標(biāo)準(zhǔn)和方法，在醫(yī)療器械正常使用和失效時對其可能對患者及其他相關(guān)人員造成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究分析的過程。對應(yīng)用柔性電子技術(shù)的醫(yī)療器械的安全性評價主要包括生物相容性評價、電氣安全性及電磁兼容性評價。

柔性電子材料的研制需實(shí)現(xiàn)其性能，即其柔軟度、可拉伸性、導(dǎo)電性及耐久性與其生物相容性相的互相平衡，故首先應(yīng)對缺乏人體應(yīng)用歷史的柔性電子材料進(jìn)行生物相容性研究，并盡可能對其進(jìn)行優(yōu)化。如，目前基于導(dǎo)電納米材料的新型納米復(fù)合材料已在多個植入及可穿戴生物電子領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。在組成復(fù)合材料的眾多納米材料中，銀納米線為最常采用的增強(qiáng)導(dǎo)電性的成分，但研制一種可同時實(shí)現(xiàn)高度導(dǎo)電和柔性的復(fù)合材料非常困難。銀尤其是納米銀的毒性已得到廣泛研究[18-22]。由于用作植入式傳感器的柔性電子材料必然暴露于生物液體中，防止銀納米線氧化和銀離子瀝濾挑戰(zhàn)性極強(qiáng)。Hong等[23]利用銀-金(Ag-Au)核-鞘納米線及聚苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)彈性體研制了具有高導(dǎo)電性、生物相容性及柔性的納米復(fù)合材料。由于采用生物相容性良好的金對銀納米線包被，有效降低了銀暴露的風(fēng)險(xiǎn)，提高醫(yī)療器械整體的生物相容性。該團(tuán)隊(duì)使用這一納米復(fù)合材料制造了用于病變豬心臟上的定制式多通道柔性心臟網(wǎng)格。該網(wǎng)格也可作為可穿戴器械用于監(jiān)測電生理信號，或用于人體皮膚表面電和熱刺激。

根據(jù)國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局及國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會發(fā)布的《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價與試驗(yàn)》(GB/T16886.1-2011)[24]標(biāo)準(zhǔn)中要求，醫(yī)療器械生物相容性研究項(xiàng)目應(yīng)與人體接觸途徑及時間相適應(yīng)。對于多數(shù)用于完整皮膚表面的可穿戴柔性器械，應(yīng)考慮細(xì)胞毒性、皮膚刺激及致敏反應(yīng)3項(xiàng)生物相容性研究。對于接觸損傷表面或植入體內(nèi)的柔性電子材料，應(yīng)根據(jù)接觸組織性質(zhì)及接觸時間開展相應(yīng)生物相容性研究。在一種可用于測量光遺傳學(xué)神經(jīng)接口監(jiān)測皮質(zhì)腦電圖的含有銀納米線的植入式器械研究中，在大鼠身上采用基于免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)開展了為期5個月的植入生物相容性研究。由于其具有抗凝血酶原聚合物涂層，結(jié)果未出現(xiàn)肉芽組織過度增生[25]。

2.2 有效性評價

醫(yī)療器械的有效性評價為使用一定標(biāo)準(zhǔn)和方法，對醫(yī)療器械正常使用時是否可達(dá)到其設(shè)計(jì)的預(yù)期目的進(jìn)行研究和評價的過程。對于采用柔性電子技術(shù)的可穿戴和植入式有源醫(yī)療器械的有效性評價，主要是根據(jù)其設(shè)計(jì)的預(yù)期用途，對其電學(xué)性能、力學(xué)性能及舒適性等進(jìn)行研究。

2.2.1 電學(xué)性能

當(dāng)前傳統(tǒng)有源醫(yī)療器械所使用的無機(jī)電子材料，如金屬和半導(dǎo)體材料的缺點(diǎn)主要為硬、脆且不透明，為實(shí)現(xiàn)與人體組織貼合緊密的長期可穿戴，要求設(shè)備元器件具有優(yōu)良的機(jī)械性能。傳統(tǒng)的導(dǎo)電材料，如金屬、石墨烯/碳納米管等碳材料具備優(yōu)異的導(dǎo)電性能，但柔韌性不足；聚噻吩、聚苯胺及聚吡咯等導(dǎo)電聚合物生物相容性和柔韌性良好，但導(dǎo)電性能有待提升。開發(fā)兼具良好生物相容性、高可拉伸性及高導(dǎo)電性的柔性導(dǎo)電(聚合物)材料為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

新加坡國立大學(xué)歐陽建勇教授研究團(tuán)隊(duì)[26]以具有優(yōu)異生物相容性和柔性的聚乙撐二氧噻吩-聚(苯乙烯磺酸鹽)(PEDOT:PSS)為基材，通過摻雜引入右旋山梨醇(D-山梨醇)作為二次摻雜劑和增塑劑，簡便制備了兼具生物相容性、高可拉伸性及高導(dǎo)電性的新型復(fù)合導(dǎo)電聚合物材料。新型復(fù)合導(dǎo)電聚合物材料電導(dǎo)率＞1 000 S/cm，在60%拉伸條件下導(dǎo)電率恒定且具有優(yōu)異的多次循環(huán)拉伸性能穩(wěn)定性。

2.2.2 力學(xué)性能

下一代電子器件將具有柔性且可拉伸，可實(shí)現(xiàn)目前硬電路板技術(shù)無法實(shí)現(xiàn)的應(yīng)用。可拉伸的力學(xué)性能需通過專門研發(fā)和優(yōu)化的新型柔性電子材料，并結(jié)合創(chuàng)新的器件設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。在可供選擇的眾多材料中，金在生物相容性、化學(xué)惰性及帶隙匹配方面比其他半導(dǎo)體材料更具優(yōu)勢。

程文龍團(tuán)隊(duì)[27-31]研究采用超細(xì)金納米線的莫納什電子皮膚可穿戴技術(shù)平臺，展示其在皮膚狀壓力傳感器、應(yīng)變傳感器及透明儲能器件中的應(yīng)用。研發(fā)的傳感器可通過智能手機(jī)通訊，具有隨時隨地開展遠(yuǎn)程健康管理的潛力。與其他納米材料相比，金納米材料的優(yōu)勢在于其良好的生物相容性、化學(xué)惰性且易于大規(guī)模合成。目前，柔性的金納米材料已可用于進(jìn)行人體生理參數(shù)(如心電圖和心尖搏動圖)監(jiān)測，以及其他物理參數(shù)監(jiān)測，如壓力傳感器(脈搏波、布萊葉盲文識別、聲音識別及胎動監(jiān)測等)。在生物監(jiān)測方面，實(shí)現(xiàn)了葡萄糖、乳酸、氫離子濃度指數(shù)及鈉和鉀等陽離子的可穿戴連續(xù)監(jiān)測。金納米線彈性電子學(xué)材料平臺有基于金納米線墨水的電子皮膚彈性電子學(xué)材料、基于金的分型電子皮膚彈性電子學(xué)材料及直接彈性體涂層電子皮膚彈性電子學(xué)材料。

Xiong等[32-33]和Wang等[34]報(bào)道，為柔性系統(tǒng)引入了強(qiáng)韌但生物可降解的生物凝膠材料和方法，用途廣泛，包括體表使用的臨時性可穿戴設(shè)備，甚至體內(nèi)使用的可降解代謝的柔性醫(yī)用機(jī)器人，該產(chǎn)品擁有可逆的拉伸性，能夠愈合并抵抗脫水。

2.2.3 舒適性

舒適性為采用柔性電子材料制造可穿戴醫(yī)療器械的優(yōu)勢之一，該特性將降低傳統(tǒng)的硬性材料長期使用對人體的機(jī)械傷害，可作為柔性電子產(chǎn)品評價的一個方面。如，貼在前額即可獲得腦電圖的無線監(jiān)測系統(tǒng)提供了進(jìn)行大腦診斷的簡單方法，其采用可拉伸的傳感器貼片，不會帶來不適[35]。該可拉伸的傳感器貼片，重量為0.5 g，厚度為80 μm，拉伸性≤150%，水蒸氣透過率高達(dá)2700 g m-2day-1(25 μm厚，40 ℃，濕度90%)。此外，由于該傳感器總厚度小于0.1 mm，與厚度介于1～10 mm間的商業(yè)化電極相比減輕了不適感。

2.3 總體評價體系和評價流程

根據(jù)柔性電子材料的特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用領(lǐng)域，初步總結(jié)應(yīng)用柔性電子技術(shù)的可穿戴和植入式有源醫(yī)療器械總體評價體系和評價流程。安全性方面，不同于傳統(tǒng)有源醫(yī)療器械所采用的硅基電子元器件，近年來新研發(fā)的柔性電子材料大多無醫(yī)療器械應(yīng)用史，其生物相容性未經(jīng)過評價，根據(jù)主動健康數(shù)據(jù)采集產(chǎn)品與人體接觸途徑，按照國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886.1-2011[24]開展相應(yīng)生物相容性研究。應(yīng)從物理電子學(xué)出發(fā)對柔性電子材料的電學(xué)特性特別是導(dǎo)電性和信號傳輸特性進(jìn)行理論和試驗(yàn)研究；對柔性電子材料的拉伸、彎曲或扭轉(zhuǎn)狀態(tài)的電子遷移及傳輸速率等參數(shù)進(jìn)行理論計(jì)算、建模和實(shí)驗(yàn)研究。對柔性電子材料及基于此類材料構(gòu)建的穿戴式設(shè)備的機(jī)械性能及其與人體的匹配性開展研究。

根據(jù)國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局及國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會發(fā)布的《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》(GB9706.1-2016)[36]系列標(biāo)準(zhǔn)，針對可穿戴設(shè)備的不同預(yù)期用途及人體接觸途徑，對其電氣安全性進(jìn)行測試。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分 安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)》(YY0505-2012)[37]標(biāo)準(zhǔn)，對柔性電子材料及其所構(gòu)建的穿戴式設(shè)備的電磁兼容性進(jìn)行測試。在上述研究基礎(chǔ)上，運(yùn)用材料基因組學(xué)方法，針對可穿戴設(shè)備不同應(yīng)用領(lǐng)域?qū)Σ煌嵝噪娮硬牧系囊筮M(jìn)行分類歸納，匯總高質(zhì)量的柔性電子材料表征數(shù)據(jù)，包括熱學(xué)性能(熱容、熱導(dǎo)率及熔點(diǎn)等)、力學(xué)性能(彈性模量、屈服強(qiáng)度及拉伸強(qiáng)度等)、電學(xué)性能(電阻率、電導(dǎo)率及介電常數(shù)等)及光學(xué)性能(折射率、反射率及吸收系數(shù)等)，可得出柔性電子材料是否可用于特定穿戴式主動健康數(shù)據(jù)采集產(chǎn)品的安全性和有效性評價結(jié)論。在前述安全性和有效性評價基礎(chǔ)上，確定穿戴式和植入式柔性電子材料安全性及有效性評價體系框架，見圖1。

圖1 穿戴式柔性電子材料安全性和有效性評價體系框架

3 展望

柔性電子材料是主動健康數(shù)據(jù)采集設(shè)備實(shí)現(xiàn)可穿戴的核心技術(shù)之一，其貼合皮膚并在伸展、彎曲和扭曲時不影響電子功能?？纱┐髟O(shè)備要求柔性電子材料具有拉伸性和耐用性，因此要求有機(jī)半導(dǎo)體具有高拉伸性和高耐用性。普通聚合物半導(dǎo)體不具有拉伸性，而且機(jī)械性能和電子性能不可達(dá)到平衡。因此，開發(fā)具有拉伸性的聚合物半導(dǎo)體，同時又不使電子性能顯著降低，是一大挑戰(zhàn)。柔性電子材料的物理電子學(xué)特性，如電子傳輸速率、電子遷移率及響應(yīng)頻率等參數(shù)方面與傳統(tǒng)的硅基電子元器件區(qū)別較大。且需綜合考慮可穿戴設(shè)備在彎曲、折疊和拉伸時是否仍可實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)性能。綜合上述因素，應(yīng)采用材料基因組學(xué)手段，對現(xiàn)有柔性電子材料進(jìn)行分類歸納，確定其是否適合應(yīng)用于相應(yīng)的可穿戴設(shè)備。