唐海燕 羅蘇珊 曹文杰

1 臨床資料患者女，50歲，因“進(jìn)行性面部麻木伴閉目不全、飲水嗆咳1年半”入院。1年半前患者于無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)面部、口周麻木，左眼閉合不全，飲水嗆咳，按“面神經(jīng)炎”治療半個(gè)月,病情未改善；起病10 d后漸出現(xiàn)咀嚼費(fèi)力。半年后出現(xiàn)口齒含糊，并進(jìn)行性加重。入院前2個(gè)月出現(xiàn)右側(cè)面部、口周麻木，右眼閉合不全。癥狀偶有晨輕暮重表現(xiàn)。病程中否認(rèn)發(fā)熱、頭暈頭痛、肌痛、肌肉跳動(dòng)等。發(fā)病以來(lái)進(jìn)食少，體重下降20 kg左右。既往史無(wú)殊，否認(rèn)家族遺傳病史。體格檢查:神志清楚，構(gòu)音差，對(duì)答切題。雙側(cè)角膜反射差，咀嚼肌肌力正常。左側(cè)鼻唇溝淺，雙側(cè)閉目、閉唇肌力差，鼓腮漏氣。懸雍垂居中，咽反射減弱。伸舌不能，舌肌萎縮。抬頭肌力Ⅲ級(jí)，四肢肌力Ⅴ級(jí)，腱反射(+)，雙側(cè)掌頜反射(—)，病理征未引出。面部呈洋蔥皮樣分布的針刺覺(jué)減退。血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能、血糖、血脂、ESR、甲狀腺功能、抗核抗體、抗可溶性抗原(ENA)抗體均正常，腫瘤標(biāo)志物CA72-4為17.06 U/mL(正常值<8.20 U/mL)。腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力120 mmH2O(1 mmH2O=0.098 kPa)。腦脊液常規(guī)、生物化學(xué)、微生物、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)和四唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GQ1b)抗體陰性，脫落細(xì)胞檢查提示偶見(jiàn)淋巴細(xì)胞。新斯的明試驗(yàn)陰性。頭顱MRI掃描、顱頸交界處MRI增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯異常。肌電圖：部分被檢肌(舌肌、輪匝肌)見(jiàn)纖顫正尖波，輕收縮部分被檢肌(舌肌、胸鎖乳突肌、骨間肌)見(jiàn)運(yùn)動(dòng)單位電位偏寬大伴或不伴多相電位增多，重收縮募集減少或未引出。神經(jīng)傳導(dǎo)：面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低或未引出。瞬目反射：左側(cè)刺激眶上切跡左側(cè)眼輪匝肌記錄R1和R2未引出，右側(cè)記錄R2潛伏期正常范圍，右側(cè)刺激眶上切跡右側(cè)眼輪匝肌記錄R1和R2潛伏期正常范圍，左側(cè)記錄R2未引出。重復(fù)電刺激：低高頻刺激被檢肌復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅未見(jiàn)明顯衰減或遞增。住院期間給予免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，連用5 d，患者構(gòu)音障礙較前略有好轉(zhuǎn)后出院。隨訪至今，患者癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或惡化。該患者以不對(duì)稱性口周麻木起病，累及三叉神經(jīng)脊束核、面神經(jīng)、舌咽迷走神經(jīng)、副神經(jīng)、舌下神經(jīng)或神經(jīng)核，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果，排除延髓空洞癥、干燥綜合征、成年起病的丹吉爾病(Tangjier病)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等，最終診斷為面部起病的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(FOSMN綜合征)。

2 討 論FOSMN綜合征是由澳大利亞的Vucic等[1]最早報(bào)道和命名的。該病好發(fā)于40～70歲人群，目前僅見(jiàn)1例為兒童起病[2]，男性約占2/3[3]。除個(gè)別患者為急性起病外，絕大多數(shù)患者隱匿起病，病程為1.2年～46年，平均病程為8.2年，以三叉神經(jīng)支配區(qū)域麻木、感覺(jué)異常為首發(fā)表現(xiàn)，逐漸累及頭皮、頸部、軀干上部和上肢，部分伴有角膜反射異常。運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)于感覺(jué)癥狀后數(shù)月或數(shù)年，呈自上向下進(jìn)展，主要表現(xiàn)為面肌麻痹、咬肌無(wú)力、吞咽困難、構(gòu)音障礙、舌肌萎縮，以及上肢痛性痙攣、束顫、肌無(wú)力和肌肉萎縮等，部分病程較長(zhǎng)者也可累及下肢[4]。運(yùn)動(dòng)癥狀以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損為主，少數(shù)合并上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損體征，與病情快速進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)[5-6]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)部分FOSMN綜合征病例可伴隨性格改變、執(zhí)行功能受損[7-8]。

該病的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。早期曾發(fā)現(xiàn)個(gè)別病例存在一些自身抗體，經(jīng)免疫治療后癥狀有所改善，認(rèn)為發(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體免疫有關(guān)[9]。但隨著報(bào)道病例的增多，免疫機(jī)制逐漸被否認(rèn)，絕大多數(shù)病例經(jīng)免疫治療無(wú)效，病理研究更是支持該疾病是一種變性病。Vucic等[1]通過(guò)尸檢研究，提出該綜合征是神經(jīng)系統(tǒng)變性病這一觀點(diǎn)。Sonoda等[5]和Ziso等[10]通過(guò)尸檢研究發(fā)現(xiàn)，在延髓、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在著TAR-DNA結(jié)合蛋白43(TDP-43)陽(yáng)性包涵體，提示FOSMN綜合征與肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、額顳葉變性(FTLD)等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之間存在關(guān)聯(lián)。2019年英國(guó)學(xué)者對(duì)1例伴有性格改變的FOSMN患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，TDP-43異常分布于丘腦底核、脊髓(包括背根神經(jīng)節(jié))、腦干和其他腦深部核團(tuán)。但與典型的ALS和額顳葉癡呆(FTD)的TDP-43不同，其TDP-43并非多見(jiàn)于神經(jīng)元內(nèi)，而是主要見(jiàn)于少突膠質(zhì)細(xì)胞，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈線團(tuán)樣浸潤(rùn)[8]。該研究結(jié)果進(jìn)一步表明，F(xiàn)OSMN綜合征可能屬于FTD-ALS譜系或與該譜系存在重疊。分子遺傳學(xué)研究也證實(shí)，F(xiàn)OSMN綜合征與ALS和FTD之間存在關(guān)聯(lián)性。西班牙學(xué)者發(fā)現(xiàn)1例伴有執(zhí)行功能受損和額顳葉萎縮的FOSMN綜合征患者存在TAR-DNA結(jié)合蛋白(TARDBP)和SQSTM1(Sequestosome 1)基因的雜合突變[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了1例FOSMN綜合征患者存在TARDBP基因突變[11]。TARDBP基因突變見(jiàn)于4%的家族性ALS患者和1.5%的散發(fā)性ALS患者，以及一部分帕金森病和FTD患者[12]，主要為有明顯下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的患者，以及一小部分認(rèn)知受損的患者[13]。SQSTM1基因也與ALS致病相關(guān)[14]。

FOSMN綜合征目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠臨床癥狀和體征。檢查瞬目反射有助于診斷。典型病例表現(xiàn)為R2延遲或缺失，提示三叉神經(jīng)脊束或脊束核受累[4]。上肢感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)波幅降低，腓腸神經(jīng)SNAP波幅正常，有助于診斷和鑒別診斷，且上肢SNAP波幅改變與病情存在相關(guān)性，有助于客觀評(píng)估病情變化。

該病早期僅出現(xiàn)三叉神經(jīng)支配區(qū)域感覺(jué)癥狀時(shí)，與良性或特發(fā)性的三叉神經(jīng)感覺(jué)性神經(jīng)病難以鑒別，均表現(xiàn)為Aβ纖維受累，只能隨訪[15]。雙側(cè)同時(shí)出現(xiàn)三叉神經(jīng)病變常與結(jié)締組織病相關(guān)，例如系統(tǒng)性硬化、未分化的結(jié)締組織病、干燥綜合征，詳細(xì)詢問(wèn)病史，以及進(jìn)行風(fēng)濕免疫標(biāo)志物檢查有助于鑒別診斷。男性患者表現(xiàn)為三叉神經(jīng)受累者需行基因檢測(cè)，排除Kennedy病。

由于FOSMN綜合征致病機(jī)制尚不明確，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。多數(shù)患者對(duì)免疫治療無(wú)效。有個(gè)案報(bào)道使用利魯唑治療，具體療效不詳[10]。該病整體預(yù)后較ALS稍好，病情進(jìn)展較慢，但個(gè)別伴有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的患者進(jìn)展較快，預(yù)后不良。

(該論文經(jīng)評(píng)審，已入選“春蕾杯”病例報(bào)告評(píng)比)