李建輝,藺光帥

710068 西安，陜西省人民醫(yī)院 腫瘤外科(李建輝、藺光帥)；716000 陜西 延安，延安大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(藺光帥)

針對不同類型的乳腺癌，采用不同的治療方案已被廣泛接受多年。從2011年St.Gallen共識將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)過表達(dá)型、基底細(xì)胞型4型后，就進(jìn)入了乳腺癌分子治療時(shí)代[1]。應(yīng)用21基因[2]甚至70基因[3]的檢測可以預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及接受化療的效益比，從而輔助制定化療方案，改善患者的預(yù)后。精準(zhǔn)化是手術(shù)發(fā)展的趨勢之一，未來手術(shù)一定是結(jié)合腫瘤的基因分子分型和患者個(gè)體的特點(diǎn)而開展的微創(chuàng)精準(zhǔn)治療技術(shù)。精準(zhǔn)醫(yī)療的迅速發(fā)展極大地影響了乳腺癌治療的理念與實(shí)踐，未來精準(zhǔn)診斷技術(shù)的普及和手術(shù)技術(shù)的微創(chuàng)化都將會(huì)推進(jìn)更多器官功能保存和整形技術(shù)的發(fā)展。因此，在多學(xué)科合作診療模式中如何精準(zhǔn)設(shè)計(jì)實(shí)施乳腺癌外科治療的策略對于提高乳腺癌治療效果非常重要。

1 分子分型與腫瘤臨床分期對乳腺癌手術(shù)時(shí)機(jī)的影響

不同分子亞型乳腺癌對藥物的反應(yīng)不同，預(yù)后也顯著不同。對于新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)的病理緩解程度差異也較大，總體病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率為23.1%，Luminal型pCR率為6.9%，而HER2過表達(dá)型和三陰性的pCR率較高,分別為41.5%和 41.1%[4]。因此，乳腺癌手術(shù)時(shí)機(jī)不僅要結(jié)合腫瘤的臨床分期,同時(shí)也與分子分型密切相關(guān)。與其他類型相比，Luminal A型對NAC反應(yīng)較差，故對這些患者可直接手術(shù)治療，根據(jù)21基因[2]或70基因[3]的檢測預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及接受化療的效益比，必要時(shí)再行輔助化療，術(shù)后以內(nèi)分泌治療為主，但對于腫瘤分期為T3、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可先行NAC，再行手術(shù)[5]。

由于Luminal型乳腺癌對化療不敏感，其NAC總體pCR率也相對較低，約6%～12%，此外由于HER2基因擴(kuò)增或細(xì)胞增殖活躍，Luminal B型對化療的敏感性明顯高于Luminal A型[6]。有研究顯示，紫杉類與蒽環(huán)類聯(lián)合NAC后，Luminal A型的pCR率為10.3%，Luminal B型的pCR率達(dá)到25%[7]。與Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型可通過NAC獲得更好的療效，因此可以先行NAC，再行手術(shù)。

近年來，雙靶治療也逐漸應(yīng)用于HER2過表達(dá)型乳腺癌患者中。NOAH研究顯示，單用化療的pCR率為22%，化療聯(lián)合靶向治療的pCR率為43%，化療聯(lián)合靶向可以使pCR率提高近1倍[8]。同時(shí)CTNeoBC分析顯示，HER2陽性患者有更高的pCR率，且與遠(yuǎn)期生存關(guān)系緊密[9]。我們推薦在這部分患者中進(jìn)行NAC，同時(shí)也便于對藥物療效做出快速評估，因此對于這部分患者，術(shù)前了解HER2狀態(tài)且術(shù)前行化療聯(lián)合抗HER2治療尤為重要。

在三陰性乳腺癌的NAC研究中發(fā)現(xiàn)，NAC后pCR率高于其它亞型，未達(dá)到pCR的三陰性患者5年總生存(overall survival,OS)、無病生存(disease-free survival,DFS)均比非三陰性低，而達(dá)到pCR者的OS和DFS顯著高于未達(dá)到pCR者，達(dá)到pCR的三陰性患者與非三陰性患者有相似的OS和DFS[10]。說明三陰性乳腺癌對化療更敏感，但總體預(yù)后明顯較非三陰性差?？紤]到三陰性患者術(shù)后危險(xiǎn)度至少是中危且化療是目前主要的治療手段，所以即使腫瘤大小為T2也應(yīng)考慮NAC。

對于三陰性乳腺癌與HER2陽性乳腺癌若NAC獲得pCR，則預(yù)后更好[11]。但對于這類乳腺癌患者并不能一概而論。同時(shí)也應(yīng)該結(jié)合腫瘤負(fù)荷，大多數(shù)專家認(rèn)為腫瘤大于2 cm或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可先行NAC[12]。

總體來說，乳腺癌手術(shù)時(shí)機(jī)不僅要結(jié)合分子分型，同時(shí)與腫瘤的臨床分期密切相關(guān)。對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，化療不敏感、腫瘤分期較早的患者，可先手術(shù)治療，避免過度治療。而對于危險(xiǎn)度高，化療敏感的患者，NAC不但可以提高保乳率，而且可以提前找到NAC效果不好的患者，提早調(diào)整方案。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下乳房手術(shù)方式的抉擇

作為女性特征器官，乳房在人們心目中具有不可或缺的地位。保乳手術(shù)保留了乳房外形，手術(shù)損傷、心理創(chuàng)傷小，更符合微創(chuàng)理念。Wrubel等[13]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中2004～2015年I～I(xiàn)I期的乳腺癌進(jìn)行分析，顯示保乳手術(shù)加放療的5年總體生存率高于乳房切除術(shù)(92.9%vs89.7%)，該結(jié)論進(jìn)一步促進(jìn)了保乳手術(shù)的開展。隨著對微創(chuàng)的追求和對切緣的精確評估研究，保乳手術(shù)安全切緣的問題，一直飽受爭議。一項(xiàng)Meta研究對2 862例保乳手術(shù)患者的手術(shù)切緣進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在切緣陰性的保乳手術(shù)患者中，增加切緣寬度并不能降低局部復(fù)發(fā)率，因此切緣無腫瘤累及作為保乳手術(shù)安全切緣的標(biāo)準(zhǔn)[14]。但在2017年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議中的另一項(xiàng)Meta分析納入了更多的研究，分析了5 530例患者不同切緣狀態(tài)下的局部復(fù)發(fā)率，顯示切緣陽性患者的局部復(fù)發(fā)率為10.3%，無腫瘤累及的局部復(fù)發(fā)率為3.8%，但是其中陰性切緣邊距在0～2 mm者的局部復(fù)發(fā)率達(dá)到7.2%，陰性切緣邊距在2～5 mm者的局部復(fù)發(fā)率達(dá)到3.6%，隨著陰性切緣距離的增加，局部復(fù)發(fā)率逐漸降低[15]。因此在臨床實(shí)踐應(yīng)中應(yīng)采用比最小無瘤切緣略寬2～5 mm的寬度作為安全手術(shù)切緣。陰性切緣判定標(biāo)準(zhǔn)的變化和整形技術(shù)的引入擴(kuò)大了保乳的適應(yīng)癥，這些進(jìn)步都與微創(chuàng)的手術(shù)技術(shù)和精準(zhǔn)的評價(jià)密不可分。目前我國早期乳腺癌總體保乳率約為22%[16]，北京、上海等發(fā)達(dá)城市較高，但遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國家[17]。在精準(zhǔn)、微創(chuàng)醫(yī)學(xué)時(shí)代背景下，未來我國乳腺癌患者的保乳率定會(huì)進(jìn)一步提升。

隨著NAC的展開和外科技術(shù)的發(fā)展，保乳適應(yīng)癥隨之增加，但仍有部分患者并不適合保乳手術(shù)。為減少組織器官缺失所帶來的心理創(chuàng)傷，有保存要求的患者如果不適宜進(jìn)行保乳時(shí)可以施行乳房重建。研究顯示保乳和再造患者的自身滿意度相近，自體重建患者滿意度高于假體植入，術(shù)后不放療患者滿意度高于放療患者[18]。修秉虬等[19]研究顯示在我國全乳腺切除術(shù)后總的乳房重建比例約為10.7%，而乳房重建患者中選擇植入重建的占65.7%,自體重建的占20.1%,自體聯(lián)合假體重建的占14.2%。而對于選擇乳房重建的客觀意愿調(diào)查顯示：35.1%有乳房重建意愿，24.2%無明確態(tài)度，40.7%無乳房重建意愿[20]。近年來，隨著患者需求的增加、手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和一部分患者對于放療的拒絕，乳房重建手術(shù)越來越多地被應(yīng)用于乳腺癌患者。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下腋窩淋巴結(jié)處理的策略

ACOSOG Z0011研究[21]和EORTC AMAROS研究[22]探討了前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)宏轉(zhuǎn)移時(shí)腋窩的處理方法。Z0011研究[21]顯示對于接受保乳手術(shù)+全乳放療+全身治療的SLN1～2枚陽性的cT1-2N0M0患者，做與不做腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)，其局部復(fù)發(fā)率、DFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而AMAROS研究[22]提示SLN陽性患者接受ALND或術(shù)后放療，兩者的5年DFS和OS均無顯著性差異，但前者的并發(fā)癥更高。因此，2016年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)建議對于保乳手術(shù)后接受術(shù)后放療的cT1-2N0M0患者，若SLN1～2枚轉(zhuǎn)移，可以不行ALND[23]。但對于獲取SLN少且轉(zhuǎn)移的情況(如SLN提示1/1、1/2)，在滿足Z0011的條件下是否可避免ALND，國內(nèi)還存在較大爭議。增加SLN檢出數(shù)目可以一定程度上增加SLN的檢出率[24]。為了保證準(zhǔn)確性，前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)盡量取得3枚以上淋巴結(jié)，同時(shí)利用雙示蹤法，來降低假陰性率，提高檢出率[25]。若出現(xiàn)SLN(1/2)情況，可以根據(jù)其危險(xiǎn)度選擇合理的治療方案，如果原發(fā)腫瘤較大、三陰性乳腺癌或HER2陽性、組織分級高、年齡較小等，建議行ALND，否則須行術(shù)后腋窩放療。

NAC可以使部分臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者轉(zhuǎn)陰，而HER2陽性患者的轉(zhuǎn)陰率更高[26-27]。因此，初始臨床淋巴結(jié)陽性的患者NAC后SLNB陰性是否可以避免ALND？2019年St Gallen共識[28]、中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019版)[29]均推薦cN1的患者，NAC后SLN檢出≥ 3枚以上陰性腋窩淋巴結(jié)時(shí)，可避免ALND。近年來對于腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的評價(jià)方法不斷出現(xiàn)[30]。SENTINA研究[31]和SN FNAC研究[32]均顯示NAC后再雙示蹤劑(藍(lán)染料和核素)、陽性淋巴結(jié)標(biāo)記的條件下進(jìn)行SLNB可以降低假陰性率，提高檢出率。因此目前對于NAC后臨床腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者，并非都可以行SLNB對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確評估；對于cN1經(jīng)NAC后轉(zhuǎn)陰的患者，在SLN檢出≥3枚、雙示蹤劑(藍(lán)染料和核素)、陽性淋巴結(jié)標(biāo)記條件下進(jìn)行SLNB，可保證NAC后SLNB的準(zhǔn)確性及安全性，而cN2經(jīng)NAC后轉(zhuǎn)陰的患者，SLNB的準(zhǔn)確性仍缺乏大樣本的研究。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌原發(fā)病灶手術(shù)切除的地位

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌應(yīng)以全身治療為主，首診Ⅳ期患者切除原發(fā)病灶是否能夠獲益尚有爭論[33]。MF07-01研究[34]。將首診Ⅳ期274 例乳腺癌患者隨機(jī)分為2組，一組行原發(fā)灶切除聯(lián)合全身治療，另一組僅接受全身治療，中位隨訪36個(gè)月,兩組結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪40個(gè)月后發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合全身治療組OS更好，亞組分析發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性、HER2陰性、<55歲以及單一骨轉(zhuǎn)移患者手術(shù)聯(lián)合全身治療OS更好。同樣，Lane等[35]對24 015例Ⅳ期乳腺癌患者進(jìn)行Meta分析顯示，全身治療前或后加外科手術(shù)與單純?nèi)碇委熛啾?，總體生存率更高。Si等[36]研究顯示局部手術(shù)可以減少局部進(jìn)展/癥狀復(fù)發(fā)的發(fā)生，而沒有局部進(jìn)展/癥狀復(fù)發(fā)的患者則具有更長的OS(45個(gè)月vs29個(gè)月，P<0.001)。此外，只有1種癥狀的患者OS優(yōu)于有2種或3種癥狀的患者，認(rèn)為通過局部手術(shù)可以減少局部癥狀的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。然而，King等[37]進(jìn)行的TBCRC 013研究評價(jià)了原發(fā)病灶切除對首診Ⅳ期乳腺癌患者生存的影響，結(jié)果顯示手術(shù)對患者的OS并無影響。除上述外，另有一些前瞻性臨床研究如ECOG E2108研究[38]、JCOG1017研究[39]等正在進(jìn)行中。盡管目前仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持原發(fā)病灶切除能改善患者的生存，但不能因此弱化外科治療的作用。原發(fā)病灶切除的目的不應(yīng)僅限于生存時(shí)間的延長，還應(yīng)涉及到生存質(zhì)量等指標(biāo)。應(yīng)當(dāng)選擇出能夠從原發(fā)灶切除治療中獲益的人群，如單發(fā)骨轉(zhuǎn)移、雌激素受體陽性的患者；此外原發(fā)腫瘤出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀時(shí)，如出血、潰爛、疼痛等情況，為改善患者的生活質(zhì)量也推薦局部治療。因此要明確原發(fā)病灶切除與患者生存獲益的關(guān)系尚需進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究支持。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，如何精確地選擇原發(fā)灶切除后獲益的患者，應(yīng)結(jié)合分子分型、腫瘤自身的特點(diǎn)及患者的情況等來決定。

5 小 結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，帶來了乳腺癌診治理念和實(shí)踐的改變。乳腺癌治療過程應(yīng)以微創(chuàng)、精準(zhǔn)、個(gè)體化為原則，術(shù)前，強(qiáng)調(diào)分子分型的確定和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估，并依據(jù)分子分型及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)制定相應(yīng)的全程化管理方案；術(shù)中，應(yīng)積極運(yùn)用以最大功能保護(hù)正常組織器官為目的的微創(chuàng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念。需要強(qiáng)調(diào)的是在診療工作中，要時(shí)刻意識到所診治的對象不是疾病本身，而是患者。對患者而言，他不僅是一個(gè)生物體，更是一個(gè)“社會(huì)人”，因此制定規(guī)范的診療方案必須貫徹個(gè)體化的原則，在制定過程中要時(shí)刻考慮如何讓患者獲得最適合的治療和最大程度的收益，而不能僅僅只是運(yùn)用最好的治療技術(shù)，所以，在微創(chuàng)精準(zhǔn)診治過程中，還要把握“全程管理”的理念。

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