胡書源，柳彌

637000 四川 南充，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 腫瘤科

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，全球癌癥統(tǒng)計報告發(fā)病率和死亡率均居女性第一位[1]。最新數(shù)據(jù)顯示，中國每年約有30.4萬新發(fā)病例，發(fā)病率約為45.29/10萬，較發(fā)達國家低，但每年呈3%～4%的增長趨勢[2-3]。隨著癌癥篩查的廣泛普及、規(guī)范化診療程度不斷提升以及治療手段持續(xù)進展，乳腺癌的死亡率顯著降低，其作為慢性疾病特征凸顯，在接受不影響生存獲益的治療方案同時，如何避免產(chǎn)生副作用，緩解乳腺癌相關(guān)癥狀，保障幸存者的生活質(zhì)量，需要引起臨床的全面思考。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(breast cancer-related lymphedema，BCRL)是一種慢性的、令人擔憂的治療并發(fā)癥，可引起患側(cè)上肢腫脹、疼痛、疲勞、力量減弱和功能受損，施加焦慮、抑郁、沮喪等情緒困擾，影響社會關(guān)系并損害身體形象，對乳腺癌幸存者的生活質(zhì)量造成深遠的不利影響[4]。BCRL對幸存者健康的影響是多方面的，因此研究的重點是預防和治療這種疾病，旨在確定潛在預防方法的篩查項目不斷發(fā)展，相關(guān)研究結(jié)果也改變了治療策略，使患者的預后得到了明顯改善[5]。本篇綜述總結(jié)了近年來的相關(guān)研究進展，主要探討B(tài)CRL的發(fā)病機制、診斷技術(shù)、危險因素及治療方法，為臨床防治提供參考，努力最終改善乳腺癌幸存者的生活質(zhì)量。

1 發(fā)病機制

BCRL的發(fā)病機制仍不清楚。大多數(shù)研究認為手術(shù)、放療等治療方法對上肢淋巴系統(tǒng)造成損傷，創(chuàng)傷、感染、腫瘤阻塞、慢性靜脈功能不全、固定不動或局部壓迫引起機械性功能不足，受影響區(qū)域的運輸能力永久性降低，當淋巴負荷的增加超過最大轉(zhuǎn)運能力時，淋巴系統(tǒng)就會不堪重負，出現(xiàn)淋巴功能不全或衰竭，同時慢性淋巴瘀滯會在組織間隙積聚蛋白質(zhì)和細胞代謝產(chǎn)物，從而增加組織膠體滲透壓，促使毛細血管的液體進入組織間隙，最終引起高蛋白間質(zhì)性水腫[6-7]。

在淋巴水腫演變過程中，組織改變逐漸發(fā)生。由于長期暴露于積聚的間質(zhì)碎屑、蛋白質(zhì)和升高的間質(zhì)壓力，導致皮膚過度增殖和炎癥性改變，這種情況被稱為淋巴靜態(tài)纖維化[8]。停滯的淋巴液阻礙了巨噬細胞和淋巴細胞的循環(huán)，導致更大的感染風險，最典型的是蜂窩織炎。蛋白質(zhì)的積累還引發(fā)成纖維細胞增殖產(chǎn)生膠原，增強對成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和脂肪細胞的刺激，導致彈性纖維的破碎和變性，于是在淋巴水腫后期，特征表現(xiàn)是皮膚增厚、皮下纖維化及脂肪組織沉積[9]。

這些研究闡明了淋巴回流障礙的病理生理過程，但仍不能解釋臨床中出現(xiàn)的一些現(xiàn)象，如淋巴水腫在接受侵襲性更低的治療方法后仍然可能發(fā)生，而接受侵襲性高的治療方法也并不是都會發(fā)生，這說明BCRL的發(fā)生發(fā)展可能受到多因素的影響，需要更進一步的探索和研究。

2 診斷技術(shù)

淋巴水腫的診斷尚沒有通用的定義，BCRL也沒有通用的診斷方法，這就是該領(lǐng)域目前尚未解決的難題，認為對淋巴水腫具有臨床意義的腫脹水平缺乏一致的共識，便導致難以在發(fā)病率、危險因素、干預策略的報告中獲得一致性的結(jié)果[11]。文獻報道的BCRL發(fā)病率在5%～94%之間[11-12]，一項薈萃分析估計，大約1/5的乳腺癌幸存者將出現(xiàn)BCRL[13]。上肢淋巴水腫的發(fā)生率隨著時間的推移而增加，特別是在手術(shù)后的24個月之內(nèi)最為明顯，中位發(fā)病時間為術(shù)后14～18個月[14]。BCRL的診斷可以通過病史及體格檢查來確定，需要進行完整的醫(yī)學評估，以發(fā)現(xiàn)或排除其他原因引起的肢體腫脹，包括腫瘤復發(fā)、深靜脈血栓形成、上肢皮膚感染等[10]。

在許多先前發(fā)表的報告中，出現(xiàn)過用于測量淋巴水腫的不同方法，都是從客觀體征和主觀癥狀兩個角度出發(fā)，包括水置換法、周徑測量法、生物電阻抗分析(bioimpedance spectroscopy，BIS)、Perometer和自我報告。文獻中使用和報道的各種測量技術(shù)、定量和定義方法是不可互換的，產(chǎn)生局限性并阻礙了跨研究的數(shù)據(jù)比較，這種缺乏標準化的現(xiàn)象在研究結(jié)果的數(shù)據(jù)解釋中產(chǎn)生了障礙[10]，因此，確立統(tǒng)一的診斷標準意義重大。

2.1 水置換法

水置換測量法基于阿基米德原理，可靠性強且價格低廉，曾被稱為評估肢體體積的金標準，但Deltombe等[15]和Smoot等[16]的報告對此提出了質(zhì)疑，因為在實踐中，這種技術(shù)使用麻煩且不切實際，需要耗費大量的時間清潔以達到衛(wèi)生標準，滿足嚴格的規(guī)程以確保精度。另外，該技術(shù)不能用于測量手臂局部腫脹的特定部分，對于手臂存在開放性傷口或創(chuàng)傷性操作的患者來說也不適合，限制了臨床推廣和使用[16]。

2.2 周徑測量法

使用卷尺對上肢連續(xù)周徑測量已成為臨床實踐中最常用的方法之一，特點是經(jīng)濟、方便、實用性強，這種技術(shù)沿著上肢每隔4cm產(chǎn)生的多點或選取固定點進行測量，并與相應點同側(cè)肢體的基線值或?qū)?cè)未受影響肢體的測量值比較[10]。通常以任意點患側(cè)周徑增加超過2 cm作為判斷淋巴水腫的邊界[17]，或者計算所測量各處的周徑總和，認為患側(cè)周徑總和大于健側(cè)超過5 cm為淋巴水腫[18]，也可以通過公式對多個截短的圓錐連續(xù)計算后轉(zhuǎn)換為肢體體積，McLaughlin等[19]將患側(cè)上肢體積較健側(cè)增加≥200 mL定義為淋巴水腫，另有學者進一步計算了兩側(cè)上肢體積差異與健側(cè)上肢體積之比，將比值>5%[18]或>10%[20]作為淋巴水腫判斷標準。這些不一致的測量標準為臨床工作帶來曲折，Armer等[11]比較了2 cm周長、200 mL體積、10%體積比和自我報告作為診斷標準，發(fā)現(xiàn)即使同一隊列中淋巴水腫發(fā)生率差異都很大。

2.3 BIS

BIS是一項新技術(shù)，可測量人體組織在一定頻率范圍內(nèi)對低交流電的阻抗，以確定細胞外液(包括淋巴液)的體積，測得的阻抗與細胞外液量成反比，表示為阻抗比，敏感、快速、可靠、精確是其優(yōu)點[21]。BIS可以在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前檢測到細胞外液早期變化，具有識別亞臨床水腫的能力[16,22]，能夠彌補水置換法、周徑測量法的不足，該兩種方法只能檢測體積改變的淋巴水腫。遺憾的是，這種方法可能不是測量晚期淋巴水腫的最佳手段，因為此時大部分淋巴液被組織纖維化所替代，BIS還涉及耗費一次性電極和導線，因此產(chǎn)生昂貴的費用[23]。

2.4 Perometer

Perometer是一種更有效的測量裝置，它克服了上述方法的局限性，利用非侵入性的紅外傳感器創(chuàng)建二維輪廓，計算出標準化的肢體總?cè)莘e[10]。Perometer具有高度的準確性，標準偏差小于10 mL，并改善了重復測量的過程，2～3分鐘內(nèi)就能完成雙臂的測量，可以用于檢測亞臨床水腫，還允許測量肢體的特定部位，這有助于檢測出某一部位孤立水腫[15]。該設備價格昂貴，尚未普及，使用前必須對人員進行培訓[24]。

2.5 自我報告

乳腺癌幸存者出現(xiàn)的臨床癥狀已被證明與淋巴水腫早期發(fā)作有關(guān)，廣泛的定性研究表明，手臂沉重、腫脹這兩個癥狀與BCRL高度相關(guān)[25]。經(jīng)驗證的報告工具，對于淋巴水腫的鑒別具有較高的信度，但缺乏特異性[26]，因為沒有淋巴水腫的患者也常出現(xiàn)許多水腫癥狀。自我報告法包括Norman問卷[27]、乳腺癌淋巴水腫問卷[25]、FACT B+4[26]、淋巴水腫生活質(zhì)量量表[28]、乳腺癌和淋巴水腫癥狀體驗指數(shù)[29]等。

6）為增加回填層滲透性和防止粗砂等濾料流失，沿以上填筑好的濾體材料頂面鋪蓋一層500 mm厚的土工格賓石籠，鋪蓋范圍為頂面至集水廊道頂板邊緣。

值得注意的是，僅采用上述任一種方法診斷BCRL都不合適，BCRL的篩查和診斷均應包括主觀信息和臨床檢測結(jié)果，考慮到各種方法的利弊，更期待將幾種經(jīng)過充分驗證的測量方法來綜合評估作為診斷的金標準。

3 危險因素

BCRL的文獻[5,13,19,30-33]報道了許多危險因素，部分是高質(zhì)量研究得出的一致結(jié)果，得到了有力證據(jù)支持的危險因素，包括乳腺及腋窩手術(shù)方式、放射治療、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、缺乏乳房重建、亞臨床水腫、蜂窩織炎。為了更精準地確定可能受到淋巴水腫影響的患者群體，研究[14,34]還包括其他的因素：化療、年齡、定期體育鍛煉、合并癥、水腫教育等，但到目前為止，尚沒有得到充足的證據(jù)支持，因而存在不少爭議。此外，無法完全可靠地識別繼發(fā)性淋巴水腫的危險因素，這可能會引起乳腺癌幸存者的沮喪和恐懼[35]。

3.1 手術(shù)治療方式

乳腺及腋窩手術(shù)方式一直被確立為BCRL發(fā)展的重要危險因素，接受乳腺癌改良根治術(shù)或乳房切除術(shù)、腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)的女性患淋巴水腫的風險增加[30,36]。Clark等[37]對251名接受過乳腺癌手術(shù)治療的女性進行長達3年的隨訪，結(jié)果顯示與廣泛局部切除或腫瘤切除術(shù)相比，乳房切除術(shù)(RR=2.04，95%CI：1.18～3.54)增加了淋巴水腫的發(fā)病風險。一項薈萃分析[30]總結(jié)了98項獨立研究中與治療相關(guān)因素的相對風險，發(fā)現(xiàn)與前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node dissection，SLND)相比，ALND(RR=3.07，95%CI：2.20～4.29)增加了BCRL的發(fā)病風險。其他研究也得出了類似的結(jié)論[10,38]，特別是NSABP-32試驗通過評估手臂容量，在隨訪36個月時ALND組14%、SLND組8%的患者出現(xiàn)上臂體積差異≥10%。這一結(jié)果改變了當時的治療策略，使乳腺癌患者避免了常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃，確立更加精準的手術(shù)方式以減少BCRL的危害。另外，許多報告[19,39]還指出，ALND無疑會增加淋巴水腫的風險，這種易損性還伴隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目和解剖陽性淋巴結(jié)數(shù)目的增加而增加。

3.2 放射治療

放療在乳腺癌中的作用是降低局部和區(qū)域復發(fā)率，提高早期患者生存率，放療的作用毋庸置疑[40-41]?？墒?，它常常帶來治療相關(guān)的局部并發(fā)癥，特別是區(qū)域淋巴結(jié)照射，已被證實是增加BCRL發(fā)病風險的治療手段。Warren等[32]評估了1 476例患者接受或不接受放療的回顧性隊列研究，淋巴水腫定義為經(jīng)手臂體積測量容積增加≥10%，結(jié)果顯示中位隨訪25.4個月，放療類型水腫累積發(fā)生率為：未接受放療3.0%、僅照射乳腺或胸壁照射3.1%、鎖骨上區(qū)域照射21.9%、鎖骨上和腋窩區(qū)域照射21.1%，多因素分析顯示區(qū)域淋巴結(jié)照射與單純?nèi)橄倩蛐乇谡丈湎啾龋娠@著增加淋巴水腫的風險，其危險比為1.7(95%CI：1.07～2.70，P<0.05)。當更多的淋巴結(jié)區(qū)域被照射時，淋巴水腫的風險也會增加。Hayes等[42]分析了2 169名接受乳腺癌保乳術(shù)后放療的患者，發(fā)現(xiàn)中位隨訪81個月之后，淋巴水腫發(fā)生率在接受全乳照射為16%、全乳加鎖骨上區(qū)域照射為23%、全乳加鎖骨上及腋窩區(qū)域照射為31%(P<0.0001)。另有一項研究表明，同時接受ALND和放療的乳腺癌幸存者發(fā)生淋巴水腫的風險最高[43]。以上結(jié)果都提示應該更加適度把握區(qū)域淋巴結(jié)放療指征，避免不必要的照射。

3.3 BMI

除了與治療相關(guān)的危險因素外，大多數(shù)文獻及薈萃分析都將診斷時的高BMI列為淋巴水腫發(fā)展的危險因素之一[13,31,44]。Jammallo等[31]通過對787名患者前瞻性測量手臂體積，以確定BMI和體重變化與淋巴水腫發(fā)病風險的關(guān)系，研究表明BMI≥30 kg/m2是淋巴水腫的獨立危險因素，并且術(shù)后體重的大幅度波動也會增加淋巴水腫的風險。Fu等[44]的研究得到了類似結(jié)果，與術(shù)前、術(shù)后4～8周、術(shù)后12個月體重正常或不足的患者相比，肥胖患者更容易出現(xiàn)淋巴水腫。盡管難以更改診斷時的高BMI，這些幸存者在隨訪期間可能會因為密切監(jiān)測淋巴水腫而獲益，而且超重或肥胖的患者可以將減肥作為降低風險的方法，但目前尚不清楚減肥是否降低BCRL發(fā)病風險，需要更進一步的研究。

3.4 缺乏乳房重建

隨著重建手段的成熟和普及，立即乳房重建越來越多地在乳腺癌手術(shù)時進行，使人們更多地關(guān)注乳房重建術(shù)后淋巴水腫的風險。Miller等[33]通過多變量分析將即刻重建與即刻自體重建經(jīng)透視法篩查的術(shù)前和術(shù)后乳腺癌患者預期隊列進行比較，2年以后發(fā)生BCRL在未植入的患者、即刻自體重建的患者、即刻重建的患者分別是26.7%、9.9%、4%，結(jié)果表明，與乳腺癌切除術(shù)后不進行乳房重建相比，乳房重建尤其是即刻重建，可以降低BCRL的風險。

3.5 亞臨床水腫

亞臨床水腫的研究闡明了BCRL的其他危險因素。Specht 等[14]評估不同時間間隔的手臂容量變化是否成為BCRL發(fā)展的風險，他們前瞻性篩查了1 173例患者，使用術(shù)前和術(shù)后的相對體積變化(relative volume change，RVC)方程量化手臂體積的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月≥5%～<10%RVC與≥10%RVC是和BCRL進展風險顯著相關(guān)的(P<0.0001)，表明在術(shù)后3個月使用≥5%～<10%RVC作為閾值進行密切監(jiān)測，可能從早期干預中獲益。

3.6 蜂窩織炎

Petrek等[45]為了更好地了解手臂腫脹的病因，對263名患者進行長達20年的隨訪，在接受分析的15個危險因素中，他們發(fā)現(xiàn)手臂感染與淋巴水腫顯著相關(guān)(P<0.001)。Ferguson等[34]通過多變量分析發(fā)現(xiàn)患側(cè)上肢的蜂窩織炎增加了BCRL的風險。高危肢體的蜂窩織炎發(fā)作迅速擴散，導致淋巴水腫的發(fā)生，上肢的淋巴瘀滯、蛋白潴留又為細菌生長提供環(huán)境，患者經(jīng)歷的感染往往越發(fā)的嚴重，形成惡性循環(huán)，因此，在預防BCRL的文獻中將監(jiān)測皮膚感染和保持皮膚的完整性作為重要的建議[12]。

4 治療方法

BCRL作為一種慢性疾病，不能完全治愈，治療目標主要是減輕腫脹、緩解相關(guān)癥狀、避免惡化、改善肢體功能和生活質(zhì)量，臨床上常用的治療方式包括物理療法、外科手術(shù)及藥物治療等。

4.1 物理療法

目前公認療效最顯著的治療方法是綜合消腫治療(complex decongestive therapy，CDT)，CDT包括手動淋巴引流(manual lymph drainage，MLD)、繃帶壓迫、功能鍛煉和皮膚護理，主要分為兩個階段，還原治療階段和維持治療階段[46]。在第一階段，由獲得認證標準的水腫治療師實施個體化治療，這是減小淋巴水腫體積的主要干預措施，患者接受每天2小時每周5天的MLD按摩，持續(xù)時間依治療效果而定，一般3到8周。第二階段目的是穩(wěn)定體積，多層低彈力繃帶壓迫是控制水腫生成的基石，以及針對性的上肢功能鍛煉和日常皮膚護理，強調(diào)淋巴水腫自我管理教育的重要性。多年來CDT一直是BCRL的主要治療手段，許多研究已證明了它的有效性。Vignes等[47]隨訪537名繼發(fā)性淋巴水腫患者12個月，結(jié)果顯示經(jīng)CDT治療后平均體積由1 054 mL下降至647 mL。

越來越多的證據(jù)表明，繃帶壓迫也可作為BCRL的一線干預手段。Stout等[48]發(fā)現(xiàn)，使用壓縮服裝4周左右的時間可以成功地治療亞臨床水腫。McNeely等[46]進行了一項隨機對照試驗，結(jié)果顯示無論是否加入MLD，繃帶壓迫都可以降低BCRL患者的上肢體積。

4.2 外科手術(shù)

淋巴水腫的外科治療方式包括吸脂術(shù)、病變組織切除術(shù)、顯微鏡下淋巴管移植術(shù)、淋巴靜脈吻合術(shù)等[49]，旨在清除受累區(qū)域多余的液體或組織，重建淋巴引流途徑，增強淋巴系統(tǒng)功能，但手術(shù)存在潛在的并發(fā)癥，如腫脹復發(fā)、傷口愈合不良和感染，因此僅在其他方法無效且為重度淋巴水腫的時候才應考慮[50]。該領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，但治療效果還有待進一步明確。

4.3 藥物治療

淋巴水腫的藥物治療包括苯并吡喃酮類、黃酮類、利尿劑、透明質(zhì)酸酶、泛酸和硒，目前仍無法對乳腺癌幸存者淋巴水腫藥物治療的有效性做出結(jié)論[51]。也有研究報道了中醫(yī)中藥對BCRL的治療效果[49]。

5 小 結(jié)

淋巴水腫是一種慢性的、令人擔憂的并發(fā)癥，可能會在治療后的很長時間內(nèi)對乳腺癌幸存者造成不利影響，診斷標準缺乏共識、沒有治愈方法等困擾，進一步加劇了他們面臨的挑戰(zhàn)。需要進一步的研究來提高我們對BCRL的理解和認識，從而更好地改善患者的生活質(zhì)量，減輕這種疾病帶來的困擾和負擔。

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