尹俊楊，葉元

541001廣西 桂林，桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科

早在1977年，Cabanas[1]在對陰莖癌的研究中將造影劑注射至陰莖背面的淋巴管后進(jìn)行X光連續(xù)攝片，發(fā)現(xiàn)瘤灶周圍發(fā)出的淋巴管匯集于淋巴結(jié)中心，故將最先顯影的淋巴結(jié)稱為前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)。SLN是通過淋巴管與原發(fā)腫瘤直接相連，是腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移途徑中最先到達(dá)的淋巴結(jié)。理論上，SLN是能夠代表盆腔淋巴結(jié)病理狀態(tài)的。但是，瘤灶周圍的淋巴管分布并不單一，因此SLN可能存在多個(gè)。對于子宮惡性腫瘤患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對其生存及預(yù)后產(chǎn)生影響[2]，為了避免治療過度、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及減少術(shù)后并發(fā)癥，同時(shí)提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，現(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)有望成為一種新興的手術(shù)治療方式。并且，SLNB的最初目的也是為了避免SLN陰性患者接受不必要的淋巴結(jié)清掃術(shù)?，F(xiàn)本文就SLNB在子宮惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SLN示蹤定位技術(shù)

目前，臨床上常用的造影劑有放射性示蹤劑：99Tcm標(biāo)記的硫膠體；藍(lán)色染料包括：亞甲藍(lán)、專利藍(lán)及異硫藍(lán)等；免疫熒光染料：吲哚箐綠(indocyanine green, ICG)及在國內(nèi)獲批應(yīng)用于臨床研究的納米碳染料。在示蹤劑注入和檢測方面，常將宮頸作為注射部位。值得注意的是，在對宮頸癌的SLN定位時(shí)，注射示蹤劑應(yīng)避開瘤灶，若有宮頸錐切史，則于殘存宮頸相應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行注射，進(jìn)針過程中，要避免進(jìn)針過深導(dǎo)致染料彌散至宮旁，在退針時(shí)壓迫穿刺點(diǎn)，以防止造影劑由穿刺點(diǎn)漏出，導(dǎo)致SLN顯影失敗。

1.1 放射性示蹤劑

臨床常用的99Tcm膠體，膠體顆粒直徑大，在SLN內(nèi)滯留時(shí)間長，對手術(shù)時(shí)限要求低。99Tcm膠體可于術(shù)前或術(shù)中進(jìn)行注射，注射后利用γ射線探頭探及到的高信號(hào)“熱結(jié)節(jié)”即為SLN[3]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，在早期宮頸癌中，99Tcm膠體對SLN的檢出率可高達(dá)100%[4-5]。在子宮內(nèi)膜癌中，Niikura等[6]單用99Tcm示蹤劑對SLN的檢出率達(dá)到了96%。雖然，放射性示蹤劑對子宮惡性腫瘤的SLN檢出率尚為可觀,但是其應(yīng)用的局限性也不容忽視：1)由于γ射線探頭的低分辨率，容易混淆宮旁SLN與周圍彌散有高放射性示蹤劑組織的熱信號(hào)；2)術(shù)前注射及影像學(xué)定位使操作更加繁瑣；3)使用核素示蹤時(shí)，需要穿戴沉重的防護(hù)服，造成手術(shù)的不便，且放射性核素價(jià)格昂貴，且廢料需行特殊處理，增加了成本[7]。

1.2 染料

藍(lán)色染料及納米碳使用簡便，可于術(shù)中注射，不需要對患者進(jìn)行特殊術(shù)前處理，肉眼即可辨別顯影SLN。而納米碳染料在國外尚未獲得批準(zhǔn)用于臨床。目前，國內(nèi)關(guān)于納米碳用于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌及甲狀腺癌等的治療中均有報(bào)道，但報(bào)道數(shù)量較少，且缺乏大樣本量研究，因此，尚需進(jìn)一步的大樣本量研究來明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。納米碳的大分子結(jié)構(gòu)(分子直徑150 nm)不容易進(jìn)入血管內(nèi)(血管內(nèi)皮間隙20 nm～50 nm)，但可快速通過淋巴管(淋巴管內(nèi)皮間隙120 nm～500 nm)進(jìn)入相應(yīng)淋巴結(jié)中聚集，使得SLN黑染[8]。其與傳統(tǒng)示蹤劑相比,具有淋巴系統(tǒng)趨向性高、顯影清晰準(zhǔn)確、持續(xù)時(shí)間長、操作簡單等優(yōu)點(diǎn);并且，黑染的淋巴結(jié)與周圍組織界限清楚, 有利于尋找, 有助于提高淋巴結(jié)清掃率。根據(jù)國內(nèi)相關(guān)報(bào)道，納米碳對于早期宮頸癌SLN的檢出率達(dá)95%，陰性預(yù)測值(negative predictive value,NPV)及敏感度可達(dá)100%[9]。而在早期子宮內(nèi)膜癌中，SLN檢出率為84%～92.5%，同樣陰性預(yù)測值及敏感度達(dá)到了100%[8，10]。另一方面，在有關(guān)研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，單用藍(lán)色染料對宮頸癌的SLN檢出率為83%～91%[5]，對子宮內(nèi)膜癌的SLN檢出率為74.3%～93%[11-12]。雖然藍(lán)色染料使用方便，且有著不錯(cuò)的SLN檢出率，但也有關(guān)于其發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道，包括過敏反應(yīng)(概率<1%)、皮膚局部紅腫、瘙癢、皮疹及聲門水腫伴有呼吸困難等癥狀。不良反應(yīng)的發(fā)生畢竟概率低，相對于其存在的優(yōu)勢，以及在婦科子宮惡性腫瘤中發(fā)揮的臨床意義而言，不應(yīng)該過分強(qiáng)調(diào)不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但在藍(lán)色染料使用中要注意的是，藍(lán)色染料顆粒小，在SLN中滯留時(shí)間短(約5～10 min)，易彌散至周圍組織，影響術(shù)野，對手術(shù)時(shí)限的要求較為嚴(yán)格[13]。

1.3 熒光劑

當(dāng)ICG暴露于近紅外光譜(600～900 nm波長)時(shí)可發(fā)出熒光，其最初應(yīng)用于血管造影，后被逐漸應(yīng)用至心臟、肝臟、婦科及眼科疾病等領(lǐng)域[14]。ICG作為近紅外光譜淋巴結(jié)示蹤定位中最具有臨床應(yīng)用價(jià)值的試劑，在人體內(nèi)通過肝腎進(jìn)行代謝，半衰期短(3～4分鐘)，其應(yīng)用于臨床已有20余載，安全系數(shù)高，應(yīng)用前景可觀[15]。近些年，ICG用于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌手術(shù)治療的研究也多有報(bào)道。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，ICG對SLN的顯影效果好，其檢出率可高達(dá)100%[16]。且ICG使用安全可靠，在臨床上備受青睞。但是，對檢測設(shè)備要求較高，需配備特殊的熒光成像系統(tǒng)，價(jià)格昂貴，限制了該項(xiàng)技術(shù)在基層醫(yī)院的發(fā)展。另外，熒光成像系統(tǒng)可探測的組織深度<1 cm，對組織深部的SLN并不具有很好的探測能力[17]。

1.4 聯(lián)合示蹤

近些年，有研究對比了99Tcm、藍(lán)色染料及99Tcm聯(lián)合藍(lán)色染料對早期宮頸癌的SLN檢出率分別為94.3%、90%及98.4%[18]?？梢?，99Tcm聯(lián)合藍(lán)色染料對SLN的顯影效果要明顯優(yōu)于單一試劑的使用。但是，How等[19]在研究中嘗試了99Tcm聯(lián)合ICG的方案，SLN檢出率僅為91%。出現(xiàn)上述差異，考慮是因?yàn)檠芯考{入的病例數(shù)少，或是不同試劑之間產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)影響了顯影的效果。因此，仍需要更大樣本量的研究及設(shè)計(jì)更具有對比性的前瞻性研究去進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合試劑的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 SLNB在子宮惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1 SLNB在宮頸癌中的應(yīng)用

目前，對于早期宮頸癌(IA2～I(xiàn)IA)治療仍采用的是根治性子宮切除術(shù)加系統(tǒng)的盆腹腔淋巴結(jié)切除術(shù)。這種傳統(tǒng)的“一刀切”模式，手術(shù)范圍大，術(shù)中副損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高，且淋巴結(jié)切除后發(fā)生淋巴囊腫、淋巴水腫及蜂窩織炎的風(fēng)險(xiǎn)增高[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期的淋巴水腫是影響患者術(shù)后生活質(zhì)量的重要因素[20]。但是，早期宮頸癌僅有15%～20%患者發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[3]。這意味著超過80%的早期宮頸癌患者可能接受了不必要的淋巴結(jié)切除。因此，研究SLNB在早期宮頸癌手術(shù)治療中的可行性是非常有意義的。Lennox等[21]對比了早期宮頸癌患者行SLNB與行雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的2年及5年生存率分別為：97%vs95%和93%vs92%，生存曲線之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?，在經(jīng)過選擇的早期宮頸癌患者中，兩種術(shù)式的生存率之間無明顯差異，但是SLNB更加微創(chuàng)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小且術(shù)后并發(fā)癥少，是一種性價(jià)比更高的術(shù)式。但SLNB的可靠性受到腫瘤直徑及期別的影響。在Lukas等[22]的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，瘤徑<2 cm相比≥2 cm時(shí)SLN的檢出率、靈敏度及NPV分別為：94.5%vs80.1%、100%vs89.3%及100%vs94.9%。另外，在>Ib2期的宮頸癌患者中，SLN的檢出率、靈敏度及NPV下降較為明顯[23]。可見，在瘤徑<2cm的I期宮頸癌患者中，SLNB應(yīng)用更加可靠[24]。近些年，不斷更新的宮頸癌NCCN指南也在不斷強(qiáng)調(diào)SLNB的重要性，且早在2017年的宮頸癌NCCN指南中就已將SLNB的證據(jù)推薦等級(jí)從2B級(jí)提高至2A級(jí)。可見SLNB有望成為宮頸癌手術(shù)治療中新的術(shù)式。

2.2 SLNB在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟早在上世紀(jì)80年代末就已將淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移納入到子宮內(nèi)膜癌的分期標(biāo)準(zhǔn)中。一直以來，盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)就作為子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。在Panici等[25]對514例早期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)切除與否的隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩組患者的5年無病生存率和總生存率分別為：81.0%vs81.7%和85.9%vs90.0%。由此可見，盆腔淋巴結(jié)切除雖可明確腫瘤分期，但對預(yù)后影響并不大。因此，在早期子宮內(nèi)膜癌行盆腔淋巴結(jié)切除，存在治療過度嫌疑。那么，通過SLNB明確手術(shù)分期是否具有更大的臨床價(jià)值，是非常值得深入研究的。2019年美國子宮腫瘤NCCN指南中也承認(rèn)了SLNB在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用價(jià)值，推薦在腫瘤局限于宮體且影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)將SLNB應(yīng)用于手術(shù)分期[26]。也有研究表明，SLNB并不僅限用于早期內(nèi)膜癌中。Eriksson等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然SLNB切除淋巴結(jié)數(shù)目較少，但其對IIIC期子宮內(nèi)膜癌的檢出率卻比盆腔淋巴結(jié)清掃組高。

但是，SLNB應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)中具有一定的挑戰(zhàn)性。因?yàn)?，子宮內(nèi)膜癌的淋巴引流通路更加復(fù)雜，存在許多潛在引流途徑，且易受腫瘤發(fā)生部位的影響。并且不同注射部位也會(huì)影響SLN的顯影率。常見的注射部位有：宮頸注射、宮底漿膜下肌層注射及宮腔鏡下瘤周子宮內(nèi)膜下注射。在El-Agwany等[11]的研究中，將藍(lán)色染料作為示蹤劑，對比了上述3種部位注射及宮頸聯(lián)合宮底漿膜下肌層注射方式的SLN檢出率分別為：61%、75%、93%及86%?？梢?，宮腔鏡直視下瘤周子宮內(nèi)膜下注射對于SLN的顯影效果更佳。這在Niikura等[28]的研究中也進(jìn)一步證實(shí)了，瘤周部位注射，SLNB的靈敏度及特異性均高達(dá)100%。這可能是由于此種注射方式更加符合子宮內(nèi)膜癌的淋巴引流途徑。但是，宮腔鏡下的瘤周注射操作難度較高，且腫瘤較大時(shí)進(jìn)行精確的瘤周注射往往是非常困難的?？傊诘土馨娃D(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的早期子宮內(nèi)膜癌患者中進(jìn)行SLNB，不僅能減少手術(shù)創(chuàng)傷范圍、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥，且不影響患者預(yù)后，具有十分重要的臨床意義。

3 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)后的宮頸癌SLN檢測

NAC用于某些中晚期惡性腫瘤中，目的是為了減小腫瘤體積后再進(jìn)行根治手術(shù)，以便更加徹底地清除腫瘤細(xì)胞。關(guān)于宮頸癌NAC后進(jìn)行SLN活檢的報(bào)道較少，而對于子宮內(nèi)膜癌相應(yīng)方面的研究報(bào)道尚無，在Barranger等[29]的研究中，使用專利藍(lán)聯(lián)合99Tcm對NAC后的宮頸癌患者進(jìn)行SLN示蹤定位發(fā)現(xiàn)，11例接受術(shù)前NAC患者中SLN的識(shí)別率達(dá)到了100%。后來，在Slama等[30]的研究中，將82例晚期宮頸癌患者分為SLN組(51例)和NAC-SLN組(31例)發(fā)現(xiàn)，SLN的檢出率分別為88.2%vs87.1%，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，SLN陽性率分別為58.8%vs25.8%，兩組之間比較有差異?？梢?，NAC并不影響SLN的檢出率，但在一定程度上卻降低了SLN發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于NAC對于淋巴結(jié)的孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶(轉(zhuǎn)移灶直徑≤0.2 mm)起到了殺傷作用，使得這部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰。由于NAC后行SLN活檢術(shù)報(bào)道的病例數(shù)較少，若需進(jìn)一步明確SLN活檢在此類患者中的應(yīng)用價(jià)值，仍需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量的前瞻性臨床對照研究來證實(shí)。

4 SLN分布特點(diǎn)

在宮頸癌中83.2%的SLN主要位于髂間區(qū)(包括髂內(nèi)和閉孔)或髂外區(qū)，其他部位分別為：髂總區(qū)9.2%，宮旁區(qū)3.9%，骶岬區(qū)1.6%，腹主動(dòng)脈旁1.5%，其他部位為0.5%[31]。而在子宮內(nèi)膜癌中，SLN常見的部位主要分布在髂外(69.1%)及閉孔(25.1%)區(qū)域，其他部位的SLN檢出率較低，如：髂內(nèi)(2.2%)、髂總(1.9%)、骶前(0.9%)、腹主動(dòng)脈旁(0.4%)、宮旁(0.3%)及直腸旁(0.1%)[32]。 可見，髂外及閉孔區(qū)的SLN在兩種癌癥中最常見[33]。因此，SLNB手術(shù)時(shí)要格外重視該區(qū)域的解剖。

5 SLN的病理評估

目前，在病理評估方面，常見的有術(shù)中冰凍病理檢查和連續(xù)切片聯(lián)合免疫組化在內(nèi)的病理超分期檢查。冰凍病理學(xué)檢查可用于術(shù)中快速評估盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)，但其準(zhǔn)確性欠佳。有關(guān)研究認(rèn)為，對淋巴結(jié)孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及微轉(zhuǎn)移(0.2 mm<直徑≤2 mm)的漏檢是影響其準(zhǔn)確性的主要因素[23]。而病理超分期對盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)評估的準(zhǔn)確性大大提高。在Roy等[34]的研究中，在181例宮頸癌僅考慮雙側(cè)SLN顯影的情況下，病理超分期檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NPV高達(dá)100%，而冰凍病理檢查僅有94.2%。另外，在Goebel等[35]應(yīng)用病理超分期檢測子宮內(nèi)膜癌的SLNB的研究中，超分期病檢在13.5%(21/155)的冰凍病理學(xué)檢查診斷陰性的SLN中檢測出了孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶。由此可見，病理超分期對于腫瘤的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移及孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的檢測是十分準(zhǔn)確的。

但是，目前臨床上對于淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移及孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的臨床意義尚無明確定論。有研究對來自8個(gè)中心645例接受SLNB的早期宮頸癌患者進(jìn)行多變量模型分析發(fā)現(xiàn)，微轉(zhuǎn)移是宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但并未發(fā)現(xiàn)孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān)[36]。而在子宮內(nèi)膜的SLNB中，Clair等[37]對14%(106/753)的淋巴結(jié)陰性、81.8%(36/44)孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移的患者及89%(42/47)宏轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移灶直徑>2 mm)患者進(jìn)行術(shù)后放化療，發(fā)現(xiàn)3年無復(fù)發(fā)生存率分別為：90%vs86%vs71%，可見淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者相較于淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后之間并無明顯差異。因此，若要進(jìn)一步明確淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移及孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的臨床意義，仍需要大規(guī)模的臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)?？傊?，病理超分期診斷的精確性使得SLNB在宮頸癌及子宮內(nèi)膜中的應(yīng)用更加可靠。但是，由于其操作繁瑣，檢測時(shí)間較長，受手術(shù)時(shí)間限制，使其并不適用于術(shù)中進(jìn)行。對于術(shù)中冰凍病理學(xué)診斷SLN陰性，若術(shù)后病理超分期檢測出有微轉(zhuǎn)移或者孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶的患者，有面臨二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

6 總結(jié)與展望

SLNB具有很好的臨床應(yīng)用前景，相較于傳統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)，在不影響患者預(yù)后的前提下，不但手術(shù)范圍縮小，而且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥等的發(fā)生概率更低，是一種高性價(jià)比的手術(shù)方式。此外，不同示蹤劑及不同注射部位的合理選擇結(jié)合病理超分期技術(shù)的應(yīng)用，使SLNB術(shù)應(yīng)用于經(jīng)過選擇的子宮惡性腫瘤患者中時(shí)(尤其是早期宮頸癌患者)，能夠更加精確地反映盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。此術(shù)式理論上是切實(shí)可行的，有望替代傳統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)成為宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌治療上新的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但是，目前SLNB應(yīng)用的可靠性尚存有諸多爭議，仍然需要大量的前瞻性臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)。

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