韋葦 羅裕

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥通常是指病變部位冠狀動(dòng)脈直徑較臨近正常冠狀動(dòng)脈直徑擴(kuò)大1.5倍及以上的冠狀動(dòng)脈疾病，其造影檢出率為0.3%～5%，其中男性發(fā)病率高于女性，近端血管受累多于遠(yuǎn)端血管［1］。目前對(duì)于該疾病發(fā)病機(jī)制、治療手段、預(yù)后等方面的研究較少，且缺乏長(zhǎng)期隨訪［2-4］。本文就冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的分型、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療方法等方面的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展作一討論。

1 定義及分型

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥通常分為冠狀動(dòng)脈局部擴(kuò)張（coronary artery aneurysm，CAA）和冠狀動(dòng)脈彌漫性擴(kuò)張（coronary artery ectasia，CAE）兩種情況。有研究認(rèn)為這是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的兩個(gè)階段［5］，但目前越來(lái)越多的研究?jī)A向于將CAA和CAE定義為兩種不同類型的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥。CAA定義為病變冠狀動(dòng)脈直徑＞臨近正常冠狀動(dòng)脈1.5倍，同時(shí)擴(kuò)張血管較為局限，擴(kuò)張節(jié)段＜50%冠狀動(dòng)脈總長(zhǎng)度。CAE定義為病變冠狀動(dòng)脈直徑＞臨近正常冠狀動(dòng)脈1.5倍，同時(shí)擴(kuò)張血管彌漫，擴(kuò)張節(jié)段＞50%冠狀動(dòng)脈總長(zhǎng)度。其中CAA可根據(jù)其形態(tài)特點(diǎn)分為囊狀擴(kuò)張（saccular aneurysms）和梭形擴(kuò)張（fusiform aneurysms），前者指病變處直徑＞病變長(zhǎng)度，后者則反之［6］。CAE可根據(jù)其病變累及血管分為四型［7］：Ⅰ型為彌漫性擴(kuò)張累及2～3支冠狀動(dòng)脈血管，Ⅱ型為彌漫性擴(kuò)張累及1支血管而局部擴(kuò)張累及另1支血管，Ⅲ型為彌漫性擴(kuò)張累及單支血管，Ⅳ型為局部擴(kuò)張病變節(jié)段性累及冠狀動(dòng)脈。

2 病理生理機(jī)制

2. 1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

已有研究顯示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的發(fā)生與粥樣硬化密切相關(guān)［8］，成人中50%的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張?zhí)崾竞喜⒋嬖谥鄻佑不?。一?xiàng)20 000多例冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果的研究顯示，1000例CAA患者中957例患者合并冠狀動(dòng)脈狹窄，且絕大多數(shù)為男性［9］。另一項(xiàng)類似研究顯示，3900例造影患者中檢出冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張203例，其中173例合并冠狀動(dòng)脈狹窄［8］。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括高脂血癥、高血壓病、糖尿病、周圍血管病、心肌梗死病史、吸煙以及冠心病家族史。提示了冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的發(fā)病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。脂質(zhì)沉積引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜功能失調(diào)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)中膜薄弱，在血流沖擊下導(dǎo)致其中膜肌層擴(kuò)張；血管壁鈣化和纖維化導(dǎo)致血管壁彈性減弱；慢性炎癥刺激導(dǎo)致大量一氧化氮等血管舒張因子釋放；狹窄部位長(zhǎng)期的血管壁應(yīng)力增加，削弱血管壁的彈性等因素均可能和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的形成相關(guān)［10-12］。

2. 2 遺傳因素

在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥易感因素研究中發(fā)現(xiàn)，其基因突變位點(diǎn)可能與腹主動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤相關(guān)，介導(dǎo)了血管重塑的發(fā)生［13］，也進(jìn)一步揭示了冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的發(fā)病機(jī)制可能與腹主動(dòng)脈瘤存在一定的同源性。

2. 3 機(jī)械性損傷

隨著介入治療中的球囊擴(kuò)張及支架置入，尤其是藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）的大量使用，術(shù)后出現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張?jiān)絹?lái)越引起重視［14］。DES術(shù)后長(zhǎng)期隨訪研究顯示，支架置入后冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率為1.25%～3.90%［15］。冠狀動(dòng)脈自身結(jié)構(gòu)，藥物抑制細(xì)胞增生、延遲內(nèi)膜愈合及內(nèi)皮化不全，使用過(guò)大的后擴(kuò)張球囊，DES聚合物載體導(dǎo)致的慢性炎癥等因素可能進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁的彈性減弱，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張［16-17］。

2. 4 血管炎及局限性炎癥

2. 4. 1 川崎病 川崎病是引起兒童冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張最常見(jiàn)的病因，也是成人中引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的第二常見(jiàn)病因。炎癥系統(tǒng)激活是川崎病的重要特征，在疾病急性期，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥發(fā)生率在10%～15%。單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的激活，可能導(dǎo)致了血管壁彈力纖維的破壞和血管擴(kuò)張的形成［18］。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factoy，TNF）-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopro teinase，MMPs）活性增加等因素與川崎病患者的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥存在相關(guān)性［19-20］。

2. 4. 2 多發(fā)性大動(dòng)脈炎（takayasu arteritis） 多發(fā)性大動(dòng)脈炎是一種系統(tǒng)性血管炎，常累及大動(dòng)脈。研究報(bào)道大約10%的多發(fā)性大動(dòng)脈炎患者累及到冠狀動(dòng)脈，常表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈口狹窄或閉塞、冠狀動(dòng)脈炎以及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。另外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等均可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥。

2. 4. 3 系統(tǒng)性結(jié)締組織病 馬方綜合征、Ehlers-Danlos綜合征等系統(tǒng)性炎癥性疾病也可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。FBN1基因多態(tài)性與馬方綜合征相關(guān)［21］，同時(shí)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）具有同質(zhì)性，可進(jìn)一步導(dǎo)致TGF相關(guān)蛋白的高表達(dá)。TGF-β激活后導(dǎo)致TGF相關(guān)蛋白的高表達(dá)，導(dǎo)致血管中膜壞死，可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的形成［22］。神經(jīng)纖維瘤常常累及神經(jīng)、骨骼及血管系統(tǒng)，亦有一些報(bào)道提示該疾病合并有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張病變［23-25］。

2. 4. 4 病毒感染、藥物濫用及其他 梅毒、人類免疫缺陷病毒感染均有導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的報(bào)道，有可能和大量抗原物質(zhì)作用于血管壁以及免疫復(fù)合物沉積相關(guān)［26］?？煽ㄒ?、苯丙胺等藥物濫用也會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的形成，可能和藥物直接作用于血管壁引起血管重塑有關(guān)［27］。

3 臨床表現(xiàn)及診斷方法

3. 1 臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者均無(wú)明顯癥狀，常常是進(jìn)行其他檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。但也有一部分患者以心絞痛、心肌缺血癥狀及急性心肌梗死相關(guān)癥狀起病。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者合并血液湍流、血栓形成及栓塞時(shí)，常表現(xiàn)為心絞痛、呼吸困難、暈厥，甚至猝死［28］。單純無(wú)栓塞的瘤樣擴(kuò)張也可導(dǎo)致心絞痛，常合并慢血流，有些冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者中可以聽(tīng)到巨大瘤樣擴(kuò)張引起的雜音［29］。巨大冠狀動(dòng)脈瘤亦可出現(xiàn)壓迫癥狀，比如上腔靜脈綜合征等。

3. 2 診斷

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的診斷依賴于各種檢查方法，包括：（1）冠狀動(dòng)脈造影，是其最常見(jiàn)的診斷手段。可測(cè)量病變的大小、形狀、位置和相應(yīng)節(jié)段，也能夠非常直觀地判斷合并狹窄以及擴(kuò)張與狹窄之間的關(guān)系［30］；（2）血管內(nèi)超聲，是目前診斷冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可更為準(zhǔn)確地測(cè)量瘤體大小、鈣化情況、血管壁結(jié)構(gòu)是否完整等，可明確冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的診斷和分類并指導(dǎo)治療［31］；（3）冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA），和冠狀動(dòng)脈造影相比，冠狀動(dòng)脈CTA能更準(zhǔn)確地診斷冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥。在擴(kuò)張部位、擴(kuò)張程度和擴(kuò)張類型上，其診斷價(jià)值等同于冠狀動(dòng)脈造影。在判斷腔內(nèi)血栓、鈣化等方面，CTA優(yōu)于冠狀動(dòng)脈造影［32］；（4）超聲心動(dòng)圖，在兒童左主干病變及右冠狀動(dòng)脈病變中存在較高的敏感性和特異性，是川崎病兒童明確冠狀動(dòng)脈受累的最常用檢查手段［33］；（5）心臟磁共振，能準(zhǔn)確判斷冠狀動(dòng)脈近段病變情況，并且可以提供血流特點(diǎn)、心臟功能等診斷信息，但對(duì)于冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段病變的診斷還存在局限性［34］。

4 治療與爭(zhēng)議

由于發(fā)病機(jī)制和病因、與臨床不良事件的相關(guān)性等尚未完全明確，以及目前沒(méi)有關(guān)于治療方案的臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果等原因，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的治療方案尚未統(tǒng)一。目前臨床上對(duì)于此類患者的治療方法包括：（1）藥物治療，重點(diǎn)針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行防治，包括對(duì)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的控制、抗血小板及穩(wěn)定斑塊等治療。Zhang等［35］一項(xiàng)回顧性研究納入了512例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的患者，其中76例為單純性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，436例合并冠心病，隨訪34.6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)單純性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組與合并冠心病組之間臨床事件發(fā)生率并無(wú)差異，提示其栓塞風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯增高，抗凝治療可能并非必須。但對(duì)于那些無(wú)癥狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥，是否需要抗血小板或抗凝治療目前仍缺乏大樣本量臨床研究及長(zhǎng)期隨訪證據(jù)。指南推薦對(duì)于川崎病合并巨大或迅速增大的冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張患者建議抗凝治療，對(duì)于其他類型的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥目前仍無(wú)定論［36］。（2）介入治療，目前臨床研究結(jié)論并不一致。特別是對(duì)于無(wú)癥狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者，尚無(wú)評(píng)估介入治療適應(yīng)證及療效的研究。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥合并心肌梗死時(shí)，擴(kuò)張的罪犯血管處置入支架后無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死等不良事件的發(fā)生率更高。需要指出，對(duì)于合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的心肌梗死患者，開(kāi)通罪犯血管仍是治療的首要舉措［37-39］。（3）外科手術(shù)，包括冠狀動(dòng)脈瘤體結(jié)扎、瘤體切除或瘤體袋狀縫合等［40-42］。目前針對(duì)單純冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥而進(jìn)行外科手術(shù)治療仍缺少研究。

5 展望

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥目前仍存在很多未知和未解決的問(wèn)題，包括：（1）發(fā)病機(jī)制尚未明確；（2）臨床癥狀與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張是否存在直接聯(lián)系尚無(wú)定論；（3）抗栓治療冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的循證證據(jù)缺失；（4）介入及手術(shù)治療冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥仍缺乏大樣本量研究。這些都是未來(lái)臨床和基礎(chǔ)研究對(duì)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥這一疾病的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域，有待進(jìn)一步深入探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突