劉海燕 薛玉梅

心房顫動(dòng)(AF)是一種“老年病”。流行病學(xué)研究表明,AF的發(fā)病率隨著年齡增加而逐步上升。隨著人口老齡化與心血管疾病后生存率的提高,我國AF患者逐年增加。臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明,衰老在心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的形成中起著重要作用。衰老導(dǎo)致的AF通常與心血管疾病、氧化應(yīng)激、鈣調(diào)節(jié)障礙、心房肌纖維化等有關(guān)。筆者就衰老在AF發(fā)病機(jī)制中的作用作一綜述。

1 衰老參與AF的結(jié)構(gòu)重構(gòu)

衰老的特征包括:氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多、基因穩(wěn)定性降低、端粒消減、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)消失、營養(yǎng)代謝失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間通訊改變[1]。衰老又可分為內(nèi)在與外在因素引起的衰老。前者指生理性退化過程,后者是由于各種外在因素如肥胖、飲酒等調(diào)節(jié)心臟老化,涉及衰老信號(hào)通路[2]。

心臟在衰老過程中經(jīng)歷復(fù)雜的變化,其標(biāo)志是心肌細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少,這是由于心肌細(xì)胞凋亡和壞死增加導(dǎo)致[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn),年輕心肌細(xì)胞可以進(jìn)行有絲分裂,成年和衰老心肌細(xì)胞通常是多核的,提示成年細(xì)胞DNA 的復(fù)制和核生成仍然進(jìn)行,但細(xì)胞不能進(jìn)行分裂[4]。AF結(jié)構(gòu)重構(gòu)的特征包括細(xì)胞肥大或凋亡、心肌纖維化、解剖結(jié)構(gòu)的改變[5]。

1.1 細(xì)胞肥大 心臟衰老時(shí)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞肥大和內(nèi)徑增加。并且隨著年齡增長,心肌細(xì)胞持續(xù)損失,心房肌細(xì)胞肥大作為一種適應(yīng)性機(jī)制以彌補(bǔ)細(xì)胞的損失。到后期細(xì)胞肥大無法滿足正常的需求,最終導(dǎo)致心房功能障礙[4]。Zhang等[6]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)肥大的左房心肌細(xì)胞具有較高的心律失常潛能,細(xì)胞Ca2＋運(yùn)輸和Ryanodine受體(ryanodine receptor,RyR)分布不受影響,但卻增加了自發(fā)Ca2＋的滲漏,增加房性心律失常的發(fā)生。

1.2 纖維化 膠原代謝維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡。衰老所致膠原含量增加是膠原合成與降解失衡的結(jié)果。心臟間質(zhì)的膠原蛋白含量受到嚴(yán)格調(diào)節(jié),以保證心臟的形態(tài)和功能?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix met alloproteinases,MMPs)是一種內(nèi)源性的鋅依賴酶,參與基質(zhì)的降解和膠原合成的更新,金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of met alloproteinases,TIMPs)是MMPs的天然抑制劑,受到TIMPs的嚴(yán)格調(diào)控。Gramley等[7]從心外科手術(shù)取右心耳組織并按年齡(＞50歲,51～60歲,61～70歲,≥70歲)進(jìn)行分組,發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長,心房纖維化明顯增多,MMP-2/9 活性升高,而TIMP-1水平明顯降低,導(dǎo)致心臟膠原比例失調(diào),心肌纖維化發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)通過沉默誘導(dǎo)MMPs表達(dá)的細(xì)胞外誘導(dǎo)物基因,小鼠MMPs的表達(dá)明顯降低,未檢測(cè)到與年齡相關(guān)的纖維化[8]。表明MMPs和TIMPs的平衡對(duì)于膠原的合成和降解以及細(xì)胞外基質(zhì)的平衡至關(guān)重要,TIMPs 和MMPs的平衡失調(diào)參與了年齡相關(guān)性心臟纖維化。

Klotho基因是一種抗衰老基因,對(duì)衰老相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展具有調(diào)節(jié)作用,Klotho蛋白表達(dá)水平隨著增齡而下降,循環(huán)中分泌型Klotho表達(dá)下降可能與衰老型心肌病有關(guān)。有研究將行心外科手術(shù)的患者分為竇性心律組、陣發(fā)性AF組及持續(xù)性AF組,發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性、持續(xù)性AF組較竇性心律組相比,心房Klotho m RNA 的表達(dá)顯著降低,Ⅰ型前膠原羧基端肽、Ⅲ型前膠原氨基端肽含量明顯增高[9]。研究發(fā)現(xiàn)通過敲除Klotho基因,纖維連接蛋白、MMP-2、MMP-9等纖維分子標(biāo)志物明顯上調(diào)[10],表明Klotho基因與心房纖維化密切相關(guān)。心肌纖維化可引起心房局部傳導(dǎo)延緩和傳導(dǎo)異質(zhì)性增加,形成較多的微折返環(huán),從而促進(jìn)AF 的發(fā)生和維持,為AF的發(fā)生提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

1.3 肺靜脈和左房增大 Pan等[11]通過比較不同年齡(40-≥80歲)的肺靜脈大小及左房大小,結(jié)果發(fā)現(xiàn)左房前后徑和左房前后壁厚度在50歲后隨年齡增長而明顯增大,左心耳和肺靜脈干也出現(xiàn)明顯擴(kuò)張。表明年齡與左房、肺靜脈大小呈正相關(guān)。有研究納入了3 465名非瓣膜性AF 患者,發(fā)現(xiàn)AF患者較竇性心律患者相比,平均左房內(nèi)徑大6 mm[12]。Tsao等[13]將導(dǎo)管射頻消融手術(shù)后超過1年的陣發(fā)性AF患者分為晚期復(fù)發(fā)和無復(fù)發(fā)組,發(fā)現(xiàn)晚期AF復(fù)發(fā)組患者左房擴(kuò)張,無復(fù)發(fā)組患者左房、肺靜脈較消融前縮小。表明左房擴(kuò)大和肺靜脈擴(kuò)大更有利于容納更多的折返環(huán),使AF得以發(fā)生和維持。年齡是影響肺靜脈、左房大小、左房壁厚度的重要因素,而左房和肺靜脈的大小又與AF 的發(fā)生密切相關(guān)。

1.4 淀粉樣變 心肌淀粉樣物質(zhì)的浸潤稱為老年系統(tǒng)性淀粉樣變。不穩(wěn)定蛋白的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致衰老心肌細(xì)胞出現(xiàn)孤立性心房淀粉樣變(isolated atrial amyloid,IAA)。Rocken等[14]行心外科手術(shù)時(shí)取患者的右心耳組織,通過免疫染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)AF患者IAA 的數(shù)量明顯多于竇性節(jié)律的患者。Kawamura等[15]取65～89 歲患者的心臟標(biāo)本,結(jié)果顯示90%的患者心臟患有IAA,80歲以上心臟IAA 程度明顯增加,提示IAA 隨著年齡的增長而增加。年齡是淀粉樣變的重要決定因素,而心房肌細(xì)胞淀粉樣變?cè)黾覣F 的易感性。IAA 為心房永久性結(jié)構(gòu)改變,干擾心房肌細(xì)胞的收縮和傳導(dǎo),減慢心房傳導(dǎo),從而誘導(dǎo)AF的發(fā)生。

2 衰老參與AF相關(guān)的電重構(gòu)

除了結(jié)構(gòu)重構(gòu),心房肌細(xì)胞電重構(gòu)是AF發(fā)生的另一重要機(jī)制。電重構(gòu)表現(xiàn)以離子通道和心房電生理特征發(fā)生變化,其主要標(biāo)志是心房有效不應(yīng)期(AERP)縮短,頻率適應(yīng)性降低和心房傳導(dǎo)時(shí)間延長[5]。

2.1 離子電流的改變 Wongcharoen等[16]通過比較不同年齡組的白兔,發(fā)現(xiàn)相較于幼齡組(3 月齡),老齡組(3 歲)Na＋/Ca2＋交換增多和RyR 表達(dá)增加、肌漿網(wǎng)Ca2＋-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2＋-ATP-ase,SERCA2a)表 達(dá) 下調(diào),引起Ca2＋超載、加重肌漿網(wǎng)Ca2＋滲漏,對(duì)L 型Ca2＋通道(ICa,L)活性產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔?使Ca2＋電流減低,易出現(xiàn)早后除極和遲后除極而誘發(fā)心房肌電紊亂,誘導(dǎo)AF發(fā)生。

Herraiz-Martínez等[17]通過比較不同年齡(＜55～≥75歲)無AF病史的人離體心房肌細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨年齡增長,ICa,Lα亞單位蛋白(Cav1.2)表達(dá)明顯下降,肌漿網(wǎng)Ca2＋含量減少,SERCA2a和肌集鈣蛋白表達(dá)明顯下降。表明隨著年齡增長,ICa,L的峰值密度逐漸衰減,引起ICa,L電流幅度下降,導(dǎo)致竇房結(jié)電活動(dòng)減少,AERP、動(dòng)作電位時(shí)程(APD)縮短,不同部位AERP 離散度增加、傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)不均一性增加,有利于多子波-折返通路形成和維持,是AF發(fā)生的重要電重構(gòu)機(jī)制[5]。

Dun等[18]通過不同年齡組的犬發(fā)現(xiàn),老年(8歲)犬與成年(2～5歲)犬相比,瞬時(shí)外向K＋通道(Ito)和持續(xù)外向鉀電流(Isus)的密度顯著增加,使心房肌APD 縮短,可興奮間期延長,導(dǎo)致心房快頻率。隨著年齡增長,Isus增加,ICa,L減少,導(dǎo)致AERP延長,利于折返的形成及AF的維持。衰老引起的心肌細(xì)胞膜離子的改變是細(xì)胞電生理改變的基礎(chǔ),促進(jìn)心房電重構(gòu),為AF發(fā)生提供了潛在的機(jī)制。

2.2 縫隙連接蛋白減少 連接蛋白43(Connexin43,Cx43)是一種參與細(xì)胞間通訊控制的膜蛋白,Cx43表達(dá)分布異常直接導(dǎo)致細(xì)胞間耦聯(lián)的破壞。有研究發(fā)現(xiàn)老齡(24月齡)大鼠較幼齡(10周齡)大鼠的心肌相比較,Cx43分布減少,證實(shí)Cx43在大鼠心肌中隨著年齡的增長而減少[19]。Luna等[20]研究比較幼齡(6月齡)組和老齡(54月齡)組白兔,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與幼齡組相比,老齡組AF 誘發(fā)率明顯升高、傳導(dǎo)速度明顯減慢。c-Jun氨基末端激酶(c-JNK)活性增加120%,Cx43活性減少54%。研究將HL-1細(xì)胞加入c-JNK 激活劑培養(yǎng)16 h,與對(duì)照組相比,處理組Cx43減少42%,傳導(dǎo)速度減少24%。證實(shí)了c-JNK 激活導(dǎo)致Cx43減少,導(dǎo)致細(xì)胞間耦聯(lián)發(fā)生障礙、傳導(dǎo)速度減慢,利于微折返的形成,提示衰老可能通過激活c-JNK,使Cx43表達(dá)下降,促進(jìn)AF的發(fā)生。

3 其他

3.1 氧化應(yīng)激、炎癥過程參與衰老 目前認(rèn)為氧化應(yīng)激、炎癥以及衰老互為因果關(guān)系。隨著年齡的增長會(huì)逐漸破壞體內(nèi)氧化與抗氧化體系之間的平衡,可產(chǎn)生過多自由基或清除能力下降,誘導(dǎo)衰老。研究動(dòng)物模型中衰老動(dòng)物的心臟中活性氧(ROS)的產(chǎn)生顯著增加[21]。ROS會(huì)從線粒體泄露到細(xì)胞內(nèi),對(duì)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA 損傷,通過激活炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)物增強(qiáng)炎癥反應(yīng),進(jìn)一步誘發(fā)組織損傷。Xu等[22]研究了幼齡(3月齡)組和老齡(9月齡)組大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)老齡組超氧化物歧化酶和70KDA 熱休克蛋白的m RNA 和蛋白表達(dá)水平顯著降低,NADPH 氧化酶表達(dá)顯著升高,AF誘發(fā)率明顯升高。老齡組予過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的激動(dòng)劑(吡格列酮)治療4周后,逆轉(zhuǎn)了上述m RNA 和蛋白的表達(dá)水平,AF誘發(fā)率明顯下降,提高了抗氧化能力。表明通過抑制氧化應(yīng)激信號(hào)通路可以抑制年齡相關(guān)性AF 的心房重構(gòu)。

炎性衰老是機(jī)體衰老過程中顯現(xiàn)的低度、慢性炎癥狀態(tài),隨著衰老加劇進(jìn)行性升高,機(jī)體內(nèi)炎性水平的高低是決定衰老速率及壽命的關(guān)鍵因素[23]。Li等[24]納入305例AF患者和150例對(duì)照組,比較血清炎性因子的水平,發(fā)現(xiàn)AF患者血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-l、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子水平較對(duì)照組明顯升高,其中慢性AF患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平顯著升高,提示炎性細(xì)胞因子參與AF的發(fā)生。隨著年齡的增長炎癥因子水平進(jìn)行性升高,使得心臟局部發(fā)生慢性炎癥損傷,打破了促炎因子和抑制因子的平衡,促進(jìn)AF 的發(fā)生和維持。

衰老除了受生理性退化的內(nèi)在因素影響,還受外在因素影響。飲酒、肥胖等各種慢性刺激可導(dǎo)致慢性炎癥,從而誘導(dǎo)衰老。Zagrosek等[25]招募健康志愿者攝入過量乙醇(0.6 g/L),與飲酒前對(duì)比肌鈣蛋白升高,心臟磁共振檢查提示T2信號(hào)異常,這種心肌損傷很可能是由炎癥反應(yīng)引起。Disalvo等[26]研究表明,乙醇激活的c-JNK/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶-Ⅱ(Ca MKⅡ)炎癥通路為乙醇誘發(fā)AF易感性的基礎(chǔ),引起炎癥因子大量表達(dá),而長期過度飲酒則可能導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)。肥胖是慢性炎癥反應(yīng)性疾病。肥胖與心包脂肪量增加密切相關(guān),心外膜脂肪沉積比非肥胖患者大量且更為彌散。心包脂肪的體積或厚度越大,AF 的發(fā)生率越高[27]。心外膜脂肪組織可導(dǎo)致抗炎因子水平下降,而促炎性介質(zhì)如TNF-α與IL-6等表達(dá)量增多。TNF-α與IL-6等多種炎性因子能激活核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路與c-JNK信號(hào)通路,引起炎性因子的大量表達(dá)與免疫細(xì)胞的浸潤,導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老、凋亡、壞死以及纖維化[28]。細(xì)胞衰老后又分泌蛋白酶、細(xì)胞因子,這種促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞衰老互為因果,循環(huán)往復(fù),進(jìn)一步加速心臟老化,引起心房電生理和結(jié)構(gòu)底物的改變,使心房肌的非均一性和各向異性增加及傳導(dǎo)速度減慢[29]。

3.2 性激素的變化 衰老意味著男女更年期的來臨,伴隨著性激素分泌的減少。Tsuneda等[30]將雄性大鼠分為假手術(shù)雄性組、睪丸切除雄性組(注射睪酮)和睪丸切除雄性組(未注射睪酮),將雌性大鼠分為假手術(shù)雌性組和去卵巢雌性組。與其他四組相比,睪丸切除雄性組(未注射睪酮)大鼠中Ry R2和鈉鈣交換體表達(dá)顯著增加,FK506 結(jié)合蛋白12.6(FK506 binding protein 12.6,FKBP12.6)的表達(dá)水平無明顯變化,但免疫組化結(jié)果顯示FKBP12.6 與Ry R2 的結(jié)合減少。FKBP12.6是RyR2的關(guān)鍵調(diào)控蛋白,表明睪酮缺乏可通過減少FKBP12.6與Ry R2結(jié)合導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2＋滲漏,誘導(dǎo)大鼠房性心律失常的發(fā)生。

絕經(jīng)前女性AF的發(fā)病率較低,絕經(jīng)后其發(fā)病率明顯增加。Wu等[31]將大鼠離體的心肌成纖維細(xì)胞加入血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)培養(yǎng)24 h,與對(duì)照組比較,加入雌激素后發(fā)現(xiàn)能夠顯著抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的p38絲裂原活化蛋白激酶/NFκB信號(hào)通路激活,從而明顯減少AngⅡ誘導(dǎo)的心肌纖維化。表明雌激素可能通過對(duì)RSSA 系統(tǒng)的作用來調(diào)節(jié)對(duì)AF 的發(fā)生,絕經(jīng)后雌激素不足可導(dǎo)致心房重構(gòu),利于AF 的發(fā)生發(fā)展。

3.3 交感神經(jīng)活性的變化 隨著年齡增長,交感和副交感神經(jīng)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)功能下降,將引起循環(huán)或局部激素水平發(fā)生改變,在分子和細(xì)胞水平上影響心臟。以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)為基礎(chǔ)的交感神經(jīng)活性的增加引起的心臟重構(gòu)與衰老心臟具有相似的變化[32]。RAAS興奮使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加,Na＋/Ca2＋交換增多引發(fā)早后除極及觸發(fā)活動(dòng)、縮短AERP 和ADP,形成心房肌細(xì)胞異常放電,提高心房肌自律性,利于AF 發(fā)生[33]。Stein等[34]對(duì)老年鼠(52周齡)分為4組,給予不同的RAAS抑制劑處理,依普利酮組、氯沙坦組及依普利酮、氯沙坦混合處理組,并以未處理組的小鼠作為對(duì)照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)處理組的心肌纖維化明顯下降,對(duì)照組斑片狀纖維化的發(fā)生率達(dá)90%。表明心臟增齡引起的RAAS異常會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化,可誘導(dǎo)AF發(fā)生。一個(gè)meta分析[35]納入了21 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑類藥物,AF復(fù)發(fā)率顯著降低,但兩種藥物無明顯差異。

4 小結(jié)

AF的發(fā)病率不斷增加,因此闡明其特點(diǎn)及衰老在AF的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。目前其研究多局限在動(dòng)物模型,具體機(jī)制尚不明確,臨床上亦缺乏有效的治療手段。需要在今后的基礎(chǔ)及臨床研究中進(jìn)一步探索和驗(yàn)證,為AF的臨床防治提供新的思路和靶點(diǎn)。只有全面了解才能有效逆轉(zhuǎn)衰老引起AF的發(fā)生,提高生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。