劉璇 冷慧層 尹榕

作者單位：1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050

2 寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院研究生院，寧夏 銀川 750004

腦白質(zhì)病變（WML）又稱腦白質(zhì)疏松（WMH）或腦白質(zhì)高信號（WMHs），最初是由加拿大神經(jīng)學(xué)家Hachinski 等[1]提出的一個影像學(xué)名詞。影像學(xué)上表現(xiàn)為磁共振T2 加權(quán)或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列上的高信號[2]。WML 是腦小血管的缺血性改變，表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷以及髓鞘丟失[3]。因其發(fā)病隱匿，早期大多無法察覺。隨著疾病進(jìn)展，會引起精神、記憶、運動功能、認(rèn)知障礙以及大腦皮層萎縮。WML 的嚴(yán)重程度可能代表了小血管的整體病變范圍，從而影響腦梗死的預(yù)后[4]，引起血管性認(rèn)知障礙（VCI）。目前WML的危險因素和發(fā)病機制尚不清楚，主流觀點認(rèn)為其由高血壓或慢性低灌注引起的白質(zhì)缺血所導(dǎo)致[5，6]，血管內(nèi)皮功能障礙在其中發(fā)揮著重要作用。在實驗?zāi)Ｐ椭?，慢性低灌注白質(zhì)區(qū)域的主要微血管病理改變是內(nèi)皮細(xì)胞損傷[7]。在人類WML 中，已報道了內(nèi)皮標(biāo)志物的表達(dá)降低以及血漿蛋白滲入小動脈壁引起白質(zhì)損傷的證據(jù)[8，9]。

1 血管內(nèi)皮

血管內(nèi)皮是覆蓋血管內(nèi)表面的單層細(xì)胞，人體內(nèi)的總面積約為350m2[10]。血管內(nèi)皮能夠通過產(chǎn)生多種因素調(diào)節(jié)血管張力、細(xì)胞粘附、血栓阻力、平滑肌細(xì)胞增殖和血管壁炎癥。內(nèi)皮是一種動態(tài)器官，是血液和腦組織之間的物理屏障，在控制血管功能方面具有多種關(guān)鍵作用，由于其發(fā)生功能障礙，在許多血管疾病的潛在機制中也發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是血腦屏障（BBB）的核心組成部分[11]，也是血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要調(diào)節(jié)者，因為它們與循環(huán)細(xì)胞和血管壁中的平滑肌細(xì)胞相互作用[12]，調(diào)節(jié)腦血流（Cerebral blood flow，CBF），控制血漿滲透性，并影響血小板和白細(xì)胞的粘附和聚集。

2 血管內(nèi)皮功能障礙在WML 中可能的作用機制

內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變是小血管病理生理變化發(fā)展的前奏，WML 的病理改變可能始于內(nèi)皮功能障礙，有研究表明，人腦微血管內(nèi)皮功能障礙的表現(xiàn)主要包括BBB 損傷、血管舒張受損、血管硬化、血管反應(yīng)性受損、神經(jīng)血管單元（NVU）結(jié)構(gòu)及功能損傷等[13]。但上述過程中哪個占主導(dǎo)，哪些是可逆的，尚無定論。內(nèi)皮功能障礙作為WML 的始動因素，對BBB、NVU 以及CBF 調(diào)節(jié)的正常生理功能產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，也可以促進(jìn)腦白質(zhì)病變的發(fā)展以及臨床并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1 內(nèi)皮功能障礙與血腦屏障損傷BBB 是一種有效防止有害物質(zhì)和大分子進(jìn)入大腦的屏障，主要由周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、緊密連接蛋白、毛細(xì)血管基底膜及星形膠質(zhì)細(xì)胞末端組成[13]。從結(jié)構(gòu)上看，內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）是BBB 的核心組件，具有特定的功能[11]。內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白的破壞及功能障礙將破壞BBB 完整性，導(dǎo)致血液成分外滲，引起腦白質(zhì)的彌漫性改變。一項澳大利亞的研究表明，與正常白質(zhì)相比，內(nèi)皮完整性的降低與WML 嚴(yán)重程度的升高獨立相關(guān)，并且與WML 區(qū)域的內(nèi)皮和BBB完整性顯著降低有關(guān)[9]。一項磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，正常白質(zhì)BBB 滲透性增加的區(qū)域是WML 易于形成的區(qū)域；此外，還發(fā)現(xiàn)在正常白質(zhì)中以及WML區(qū)域邊緣均發(fā)生病理性BBB 變化，提示W(wǎng)ML 是一個彌漫性的病理過程[14]。Qin 等[15]觀察到白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）通過周細(xì)胞中的NOTCH3/NF-κB 信號通路誘導(dǎo)其分泌MMP-9,從而加速血管內(nèi)皮的損傷，引起B(yǎng)BB 通透性增加，促進(jìn)血液成分向血管周圍間隙滲漏。這一過程在WML 的發(fā)展中也起一定的促進(jìn)作用，如血液中的纖維蛋白原通過損傷的BBB 后被裂解成纖維蛋白，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并募集周圍的巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]。此外，纖維蛋白原也可阻止少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞成熟從而抑制軸突的形成和修復(fù)，并進(jìn)一步結(jié)合淀粉樣蛋白β，阻斷其清除并促進(jìn)淀粉樣蛋白β 斑塊的形成和周細(xì)胞損傷[16]。這些過程都會導(dǎo)致WML 的加重。研究結(jié)果支持了BBB 功能障礙參與腦小血管?。⊿VD）相關(guān)的WML 發(fā)病機制的觀點，內(nèi)皮功能障礙在其中發(fā)揮了重要作用。鑒于BBB 是由內(nèi)皮細(xì)胞組成的，血管炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的破壞會導(dǎo)致BBB 分解，增加其滲透性，并允許潛在的有害毒素和免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦。反過來，這一結(jié)果又會改變小血管的結(jié)構(gòu)與功能，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的形成。

2.2 內(nèi)皮功能障礙與炎癥反應(yīng)炎癥是抵抗有害物質(zhì)入侵機體和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的有效防御機制。近年來，“炎癥性”的概念引起了越來越多的關(guān)注。它是指機體中的慢性無菌性低等級炎癥，并參與了各種與年齡相關(guān)的慢性疾病的發(fā)展[17]。研究表明血管炎癥標(biāo)記物與WML 之間有很大的相關(guān)性[18]。雖然目前的研究還無法確定炎癥是WML 導(dǎo)致的還是由WML 繼發(fā)的，但基礎(chǔ)研究表明內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的炎癥反應(yīng)是參與小血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制[18]。促炎細(xì)胞因子損害內(nèi)皮細(xì)胞和BBB 的功能，并誘導(dǎo)粘附分子和招募白細(xì)胞的趨化因子的表達(dá),導(dǎo)致炎癥、內(nèi)皮功能障礙和缺血損傷[19]，加速了WML 的發(fā)展。

內(nèi)皮活化的特征是E 選擇素、P 選擇素、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（Vascular cellular adhesion molecule-1，sVCAM-1）增加或重新表達(dá)[20]，可通過測量釋放進(jìn)入循環(huán)的這些生物標(biāo)志物來評估內(nèi)皮功能障礙。此外，在基于社區(qū)的人群中，較高的ICAM-1 水平與3年和6年后WML 和腔隙性梗死的進(jìn)展相關(guān)[21]。粘附分子在激活時由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，它們能夠與循環(huán)中的白細(xì)胞相互作用[22]，作為白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的結(jié)果，內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞（如單核細(xì)胞）都變得越來越活躍。因此，ICAM-1 似乎是腔隙性腦梗死和白質(zhì)病變的一個重要標(biāo)記物。另一個被廣泛研究的炎癥標(biāo)記物是同型半胱氨酸，它被認(rèn)為會誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，是動脈粥樣硬化的危險因素[23]。現(xiàn)有的研究表明，在與年齡相關(guān)的“缺血性”白質(zhì)病理學(xué)中，與周圍正常的白質(zhì)相比，炎癥是WML 的一個明顯特征，其中微膠質(zhì)激活增加與血腦屏障的改變可能具有促炎作用[24]。因此，炎癥過程除了對慢性缺血和衰老有影響，還可能導(dǎo)致缺血性腦白質(zhì)的病理損傷。

2.3 內(nèi)皮功能損傷與神經(jīng)血管單元功能障礙NVU由微血管（內(nèi)皮細(xì)胞-基底膜基質(zhì)-周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞末端）、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及其軸突，以及其他可能調(diào)節(jié)“單元”功能的支持細(xì)胞組成[25]。NVU 各組分之間的信號通訊不僅確保CBF 的精細(xì)調(diào)節(jié)以滿足代謝需要，而且在大腦發(fā)育、營養(yǎng)和修復(fù)以及BBB 功能中發(fā)揮重要作用[26]。上述細(xì)胞及功能成分的異常都可能在WML 的發(fā)展中起推動作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)元與腦血管之間的媒介，在神經(jīng)血管單元中具有重要功能。神經(jīng)元活動后，星形細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)出信號，增加局部血流并確保能量供應(yīng)[26，27]。在生理和病理條件下，腦內(nèi)皮和神經(jīng)血管單元內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的特定相互作用可以影響B(tài)BB[28]。Bailey 等[29]的研究還提供了膠質(zhì)-內(nèi)皮相互作用和BBB 泄漏發(fā)生改變的證據(jù)。功能異常的血管內(nèi)皮會損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞末端并影響其正常功能。Rasmussen 等[27]發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞足底的水通道蛋白4（Aquaporin4，AQP4）重新定位及功能異常，造成BBB 損傷而引起WML。AQP4 被用來評估星形膠質(zhì)細(xì)胞的極性，而星形膠質(zhì)細(xì)胞極性降低引起的BBB 功能障礙可能是WMH 的開始[30]。有證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在腦白質(zhì)缺血性損傷的恢復(fù)過程中促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞成熟[31]。功能障礙的內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌內(nèi)皮細(xì)胞釋放因子，影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活，使其易于受損[32]。有研究在人類WML 的組織病理學(xué)模型中進(jìn)一步證實，功能紊亂的內(nèi)皮細(xì)胞可阻斷少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的成熟，從而損害軸突髓鞘形成和髓鞘修復(fù)[27]。因此，CECs 不僅在結(jié)構(gòu)上是BBB 的主要成分，而且在功能上也是NVU 活動的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NVU 的功能障礙可能是神經(jīng)損傷和神經(jīng)功能障礙的基礎(chǔ)[33，34]。

2.4 內(nèi)皮功能障礙與腦血流量受損內(nèi)皮細(xì)胞已經(jīng)成為血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因為它不僅是屏障的重要組成部分，而且還作為一種血管活性信號傳感器來調(diào)節(jié)和改變血管壁的功能，進(jìn)而影響CBF。CBF 受損是內(nèi)皮功能障礙的另一種表現(xiàn)[13]，也是導(dǎo)致WML 的一大危險因素。腦室周圍區(qū)域的腦白質(zhì)因缺乏側(cè)枝循環(huán)，對腦血流動力學(xué)的改變及大腦低灌注特別敏感[35]，腦血流調(diào)節(jié)可能與腦血管反應(yīng)性（Cerebrovascular reactivity，CVR）以及NO 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激相關(guān)。

2.4.1 與腦血管反應(yīng)性相關(guān)的CBF 受損 CVR 是小動脈和毛細(xì)血管對神經(jīng)元活動增加或代謝作出反應(yīng)而擴張的能力[36]。隨著年齡的增長和慢性高血壓的出現(xiàn)，大腦血流量的自我調(diào)節(jié)能力會喪失，導(dǎo)致大腦小動脈的流速和搏動性增加，這些血液動力學(xué)變化將導(dǎo)致血腦屏障的大腦內(nèi)皮損傷，并通過剪切應(yīng)力的增加改變其通透性[37]。Wenzel 等[38]通過大鼠研究發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)皮H+受體GPR4，和內(nèi)皮Gαq/11 蛋白介導(dǎo)了CO2/H+對小鼠CVR 的影響。研究表明，CVR 降低可能預(yù)示著正常出現(xiàn)的白質(zhì)向白質(zhì)高強度的發(fā)展[39]。有報道無癥狀的老年WML患者的CVR 較低，提示W(wǎng)ML 與腦血管功能失調(diào)及腦血流受損相關(guān)[40]。輕度卒中伴WML 的患者腦白質(zhì)中CVR 較低而血管搏動性較高[41]，提示與靜息腦血流量減少相比，CVR 降低及血管搏動性增加可能與腦白質(zhì)病變的關(guān)系更密切。

2.4.2 氧化應(yīng)激對CBF 的影響 NO 對內(nèi)皮有保護(hù)作用，并促進(jìn)血液流動，特別是在小血管循環(huán)中[42]，血流量的自我調(diào)節(jié)依賴于內(nèi)皮釋放的NO。在正常情況下，內(nèi)皮一氧化氮合酶產(chǎn)生的NO 擴散到下面的平滑肌，刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致循環(huán)GMP水平升高，隨后平滑肌松弛和血管擴張[43]，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦血流量。內(nèi)皮功能障礙時，激活血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制NO 的生成，并使其生物利用度降低，微循環(huán)的腦血流自我調(diào)節(jié)受損，從而促進(jìn)腦組織中神經(jīng)退行性改變[44]。氧化應(yīng)激反應(yīng)會進(jìn)一步加速內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)還原物質(zhì)減少和氧化物質(zhì)增加是內(nèi)皮損傷的關(guān)鍵因素[45]。缺血后的周細(xì)胞收縮和死亡也是由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的[46]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞會顯著改變毛細(xì)血管直徑，從而潛在地調(diào)節(jié)毛細(xì)血管水平的腦血流量[47]。CBF 調(diào)節(jié)受損導(dǎo)致的大腦微循環(huán)缺血，在WML 的形成中起重要作用。

3 結(jié)語

WML 是大腦微循環(huán)的缺血性改變，病程緩慢，發(fā)病隱匿，早期不易察覺。因其發(fā)病機制復(fù)雜，目前的研究對其病理與生理方面的了解仍不完全。根據(jù)現(xiàn)有的研究成果，內(nèi)皮功能障礙在WML 的發(fā)病中起著重要作用，與血管內(nèi)皮功能失調(diào)相關(guān)的BBB 損傷、NVU 結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙、氧化應(yīng)激、CVR 受損等，共同促進(jìn)了WMH 的形成。WML 是老年患者血管性認(rèn)知功能障礙的主要病因，目前的觀點認(rèn)為小血管疾病是動態(tài)的全腦性疾病，WMH不僅是常規(guī)核磁成像上可見的病變，缺血性腦白質(zhì)束的損傷也可能對遠(yuǎn)隔部位的正常腦白質(zhì)區(qū)域的微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。對WML 患者的早期發(fā)現(xiàn)及及時干預(yù)是減少臨床不良預(yù)后的關(guān)鍵，因此對疾病發(fā)病機制的研究在未來可能對WML 的預(yù)防和治療提供理論支持。