林巖 鄧國防

糖尿病并發(fā)結(jié)核病是指糖尿病患者并存結(jié)核病，不包括糖尿病患者中的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者。在通常情況下，糖尿病患病在先，結(jié)核病患病在后，但臨床上一般難以區(qū)分，也沒有必要區(qū)分誰先誰后。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測，全球糖尿病患者數(shù)將從2019年的4.63億例增加到2030年的5.78億例，2045年將達(dá)到7.0億例[1]。研究表明，糖尿病患者罹患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)為一般人群的2～3倍；如果同時(shí)暴露吸煙、酗酒、營養(yǎng)不良或失衡等其他危險(xiǎn)因素，其結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)更大[2-6]。與未罹患糖尿病的人群相比，糖尿病患者罹患結(jié)核病后，其結(jié)核病臨床癥狀通常不典型，更易形成空洞，病原學(xué)陽性率更高；并且，在結(jié)核病治療期間更容易出現(xiàn)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療反應(yīng)不敏感、病原學(xué)陰轉(zhuǎn)延遲、治療失敗或治療中死亡[7-11]。近年來研究表明，成功完成治療后的糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者，更容易發(fā)生結(jié)核再出現(xiàn)[10，12]。由此可見，糖尿病患者數(shù)的大量增長不僅增加結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)，還對(duì)結(jié)核病的治療和控制形成挑戰(zhàn)，也對(duì)如期實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2035年終止結(jié)核病目標(biāo)構(gòu)成威脅[13]。在13個(gè)糖尿病與結(jié)核病高流行國家的研究發(fā)現(xiàn)，如果糖尿病的增長趨勢(shì)不能得到有效控制，結(jié)核病的發(fā)病率在今后的15年中只降低10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于WHO制訂的目標(biāo)[14]。

如何應(yīng)對(duì)糖尿病因素對(duì)結(jié)核病控制的挑戰(zhàn)是很多中低收入國家正在面對(duì)的公共衛(wèi)生課題。為此，國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)(The Union)于2019年頒布了糖尿病-結(jié)核病管理指南[15]。中國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，也是糖尿病患病率增長最快的國家之一[16-18]，糖尿病并發(fā)結(jié)核病已成為臨床上常見的共患疾病[19]。為了對(duì)糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者進(jìn)行規(guī)范化的治療和管理，由國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和中國防癆協(xié)會(huì)于2021年年初發(fā)表了《結(jié)核病與糖尿病共病的治療管理專家共識(shí)》[19]。這是在廣泛征求多學(xué)科專家意見的基礎(chǔ)上達(dá)成的共識(shí)，提出了多學(xué)科合作和聯(lián)合應(yīng)用專業(yè)知識(shí)應(yīng)對(duì)共病的原則。但由于國內(nèi)對(duì)于糖尿病并發(fā)結(jié)核病的研究起步較晚，還有許多領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究。筆者根據(jù)國內(nèi)外研究證據(jù)，對(duì)糖尿病并發(fā)結(jié)核病的治療中多學(xué)科合作應(yīng)注意的問題進(jìn)行初步探討，供同道參考并請(qǐng)指正。

一、多學(xué)科合作治療糖尿病并發(fā)結(jié)核病應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持整合醫(yī)學(xué)模式的原則

國內(nèi)外研究表明，與未患糖尿病的結(jié)核病患者相比，糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者往往年齡偏大，同時(shí)患有其他疾病，并常見多種合并癥[9-10, 15]。例如，高血壓、慢性阻塞性肺疾病或其他心腦血管疾病等。即使是結(jié)核病本身，復(fù)治患者和耐藥患者的比例也高于單純結(jié)核病患者[11]。臨床上對(duì)這類患者的治療應(yīng)特別注意堅(jiān)持整合醫(yī)學(xué)模式的原則，根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行多學(xué)科合作，制定兼顧其他并存疾病的合理、周全的優(yōu)化治療方案。同時(shí)，應(yīng)充分考慮不同藥物間的相互影響；這種情況在老年患者中更為突出[20]。另外，還要充分考慮盡可能降低患者的用藥負(fù)擔(dān)。需要指出的是，對(duì)于在結(jié)核病臨床治療中新發(fā)現(xiàn)的高血糖患者，要特別留意引起高血糖的原因是應(yīng)激性高血糖還是真正的糖尿病。如果這例患者的空腹血糖未超過10.0 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)未超過8%，建議不急于應(yīng)用降糖藥物[15]。應(yīng)激性高血糖是一過性的，隨著抗結(jié)核治療，患者病情改善后，高血糖會(huì)恢復(fù)正常[21]，此點(diǎn)可用以排除“假性糖尿病”。

堅(jiān)持整合醫(yī)學(xué)模式的原則還需要貫徹生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，包括營養(yǎng)指導(dǎo)、生活行為和心理咨詢、日常護(hù)理、血糖管理等健康教育在內(nèi)的綜合性醫(yī)療服務(wù)[19]。因此，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)不僅需要結(jié)核科、內(nèi)分泌科，還需要營養(yǎng)、皮膚、心血管和其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)務(wù)人員的參與。只有這樣才能提高患者的生活質(zhì)量，降低發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

二、多學(xué)科合作治療糖尿病并發(fā)結(jié)核病應(yīng)當(dāng)遵循科學(xué)和循證原則

在過去的幾十年中，人們對(duì)糖尿病并發(fā)結(jié)核病的研究已經(jīng)取得了很多進(jìn)展。多學(xué)科合作治療糖尿病并發(fā)結(jié)核病應(yīng)當(dāng)應(yīng)用這些研究進(jìn)展，而不是簡單的理解為“糖尿病+結(jié)核病”。糖尿病患者罹患的結(jié)核病(包括其他嚴(yán)重感染)是糖尿病并發(fā)癥中的一種特殊情況。它的特殊性在于二者之間的相互作用[22-23]。例如，糖尿病可引起周圍神經(jīng)病變，但已經(jīng)形成的周圍神經(jīng)病變對(duì)糖尿病本身并沒有明顯影響。這與結(jié)核病完全不同，除糖尿病影響到結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展、臨床表現(xiàn)、治療效果和日后結(jié)核病可能再出現(xiàn)以外，結(jié)核病本身又對(duì)糖尿病產(chǎn)生嚴(yán)重影響。其中，最主要的影響是可造成應(yīng)激性高血糖，造成一過性血糖增高，使有潛在糖尿病傾向的個(gè)體高血糖顯性化，也可以使本來得到基本控制的糖尿病患者的血糖水平波動(dòng)或惡化[6, 15, 23]?？紤]到糖尿病患者的患病和治療中可能遇到的各種情況，美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)推薦糖尿病治療期間的血糖控制目標(biāo)一般是HbA1c小于7%，有嚴(yán)重并發(fā)癥的可考慮控制在小于8%[24-25]；而美國內(nèi)科學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)是HbA1c控制在7%～8%之間[26]?？梢?，即使是單純糖尿病患者，其推薦的血糖控制目標(biāo)也不是正常人HbA1c的臨界值(6.5%)[27]。因此，國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)于2019年出版的糖尿病-結(jié)核病管理指南中推薦，糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者在結(jié)核病治療期間的血糖控制目標(biāo)是空腹血糖小于10 mmol/L或HbA1c小于8%[15]。這也是到目前為止國際上較為普遍認(rèn)可的目標(biāo)[15, 20, 27]。如果此時(shí)一味追求將血糖水平迅速降到正常值，不僅會(huì)增加患者不必要的用藥負(fù)擔(dān)，還會(huì)對(duì)結(jié)核病的治療產(chǎn)生不利影響。

三、多學(xué)科合作治療糖尿病并發(fā)結(jié)核病應(yīng)當(dāng)明確此時(shí)期的重點(diǎn)和特殊性

考慮到結(jié)核病的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、病程和傳染性等特殊因素，國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)糖尿病-結(jié)核病管理指南中明確推薦，此時(shí)期優(yōu)先考慮的是治療結(jié)核病[15]。這說明在控制糖尿病和治療結(jié)核病的諸多措施中，如果不同的措施之間有一定相互矛盾的地方，應(yīng)當(dāng)暫時(shí)考慮更多的有利于結(jié)核病的治療。例如，糖尿病患者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制糖和能量的攝入。但在結(jié)核病治療的強(qiáng)化期甚至整個(gè)療程中，如果這樣嚴(yán)格地限制能量攝入，則不利于結(jié)核病的治療。因此，在這個(gè)特殊的時(shí)期可考慮適當(dāng)放寬對(duì)能量攝入的限制。同時(shí)，該考慮也符合國際上推薦的糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者治療時(shí)的血糖控制目標(biāo)[15, 25-27]。

對(duì)于糖尿病并發(fā)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的患者，應(yīng)當(dāng)注意控制結(jié)核病可能的傳播風(fēng)險(xiǎn)。控制結(jié)核病傳播的意義在于保護(hù)患者的密切接觸者，以及社區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作人員。為了降低這種傳播風(fēng)險(xiǎn)，以及考慮到結(jié)核病治療的技術(shù)要求，國際上普遍認(rèn)為糖尿病并發(fā)結(jié)核病的治療應(yīng)當(dāng)在結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并建議在抗結(jié)核治療開始后的2個(gè)月內(nèi)盡可能避免將患者轉(zhuǎn)診到糖尿病門診就醫(yī)[15]。如果病情不允許，最少也應(yīng)當(dāng)在抗結(jié)核治療的2周內(nèi)避免去糖尿病門診[15]。其主要原因是，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療的藥物敏感結(jié)核病患者，治療2周以后其傳染性大大降低，2個(gè)月后基本沒有傳染性[15, 28]。另一方面，糖尿病門診和病房也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)防范包括結(jié)核病在內(nèi)的呼吸道傳播疾病的能力建設(shè)[15, 29]。

四、多學(xué)科合作治療糖尿病并發(fā)結(jié)核病應(yīng)當(dāng)大力開展科學(xué)研究

由于國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)還沒有糖尿病結(jié)核專科或門診，以糖尿病并發(fā)結(jié)核病為固定研究方向的專家還不多，未能更有效、深入地開展有關(guān)研究或未能及時(shí)將國外的研究證據(jù)應(yīng)用于臨床。國外的研究早已發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在糖尿病治療中的特殊價(jià)值，認(rèn)為二甲雙胍是糖尿病并發(fā)結(jié)核病治療的首選藥物，而不是首選胰島素[20, 30-31]。在治療藥物敏感結(jié)核病的療程方面，已有研究提示在不改變治療方案的情況下，適當(dāng)延長抗結(jié)核治療療程(9個(gè)月)較標(biāo)準(zhǔn)治療療程(6個(gè)月)更為有效[30]。國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)在指南中也提出可考慮適當(dāng)延長抗結(jié)核治療的療程[15]。目前，在這方面還有很多臨床上亟需解決的問題。例如，不同療程對(duì)結(jié)核病再出現(xiàn)的影響，哪些因素是結(jié)核病再出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，具備這樣危險(xiǎn)因素的人是否一開始就需要應(yīng)用不同的療程，等等，尤其是要建立可供多學(xué)科合作遵循的臨床路徑。這些都需要靠實(shí)實(shí)在在的科學(xué)研究才能解決，特別是多中心隨機(jī)對(duì)照研究。這也是以后尚需努力的方向。

五、結(jié)語

糖尿病并發(fā)結(jié)核病的治療還面臨很多挑戰(zhàn)，多學(xué)科合作是應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)的唯一途徑。應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮各學(xué)科的專長，在合作中不斷探索、研究和創(chuàng)新，逐步總結(jié)出切實(shí)可行和規(guī)范化的臨床路徑，以提高糖尿病并發(fā)結(jié)核病的診療水平。