陳向軍 李海峰 邱偉 徐雁 陳晟

神經(jīng)免疫疾病是累及神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫疾病，其自身免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)是神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗原。神經(jīng)免疫疾病的發(fā)病率雖低于腦血管病和神經(jīng)退行性疾病，但其主要累及青壯年且復(fù)發(fā)率、致殘率高，給家庭社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。自身抗體檢測(cè)對(duì)該類(lèi)疾病的診斷、判斷病情及預(yù)后、療效評(píng)估具有重要意義。一些自身抗體為致病性抗體，是神經(jīng)免疫疾病致病的重要原因，另一些抗體則尚未闡明致病性，但有助于神經(jīng)免疫疾病的診斷。近年來(lái)，越來(lái)越多神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體被發(fā)現(xiàn)，臨床上發(fā)現(xiàn)同一患者存在多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體的現(xiàn)象，給診斷和治療帶來(lái)極大困惑。明確神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體與神經(jīng)免疫疾病臨床表型之間的關(guān)系成為亟待解決的臨床問(wèn)題，“責(zé)任抗體”這一概念隨之提出。本文對(duì)神經(jīng)免疫疾病相關(guān)的責(zé)任抗體的提出、意義以及臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行探討。

1 自身抗體及其在神經(jīng)免疫疾病中的意義

自身抗體是指針對(duì)自身組織成分的抗體。人體的生長(zhǎng)、發(fā)育和生存由完整的自身免疫耐受機(jī)制來(lái)維持，正常的免疫反應(yīng)有保護(hù)性防御作用，即對(duì)自身組織、成分不發(fā)生反應(yīng)。一旦自身耐受的完整性遭到破壞，則機(jī)體視自身組織成分為 “異已”，而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體。正常人體外周血中可存在一定量的自身抗體(稱(chēng)天然抗體)，但不會(huì)發(fā)生疾病，但如果自身抗體的滴度超過(guò)某一水平，與組織抗原特異性結(jié)合，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，則可誘發(fā)疾病。針對(duì)組織特定表位的抗體通過(guò)補(bǔ)體、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、影響離子通道等機(jī)制導(dǎo)致組織破壞或功能改變，從而導(dǎo)致疾病和相應(yīng)的癥狀。根據(jù)是否致病可將其分為致病性抗體和伴隨抗體。

1.1 致病性自身抗體根據(jù)經(jīng)典的免疫學(xué)理論，抗原的暴露、抗體的產(chǎn)生、抗體與抗原的結(jié)合以及與臨床表型之間形成了初步證據(jù)鏈。經(jīng)典的致病性自身抗體應(yīng)滿足如下評(píng)判指標(biāo)：(1)大多數(shù)患者的血清或腦脊液中應(yīng)存在自身抗體，或與健康個(gè)體相比抗體滴度升高；(2)運(yùn)用免疫組化方法，可在病灶處觀察到免疫球蛋白與靶抗原結(jié)合；(3)血漿置換或免疫吸附去除循環(huán)中的免疫球蛋白有治療效果；(4)通過(guò)注射患者血清或純化免疫球蛋白可將疾病表型轉(zhuǎn)移至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；或用靶抗原致敏易感動(dòng)物能得到相應(yīng)疾病表型[1]。以N-甲基D-門(mén)冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)腦炎為例，Corsellis等在1968年提出的“邊緣性腦炎”，進(jìn)而Vitaliani等報(bào)告自身免疫性腦炎合并畸胎瘤，提出“畸胎瘤相關(guān)性腦炎”；而后Dalmau等在自身免疫性腦炎伴發(fā)畸胎瘤中神經(jīng)組織發(fā)現(xiàn)NR2肽段與患者血清結(jié)合，并通過(guò)免疫組化確定自身抗體結(jié)合在海馬神經(jīng)元胞膜表面NMDAR的NR1/NR2功能域，抗該功能域抗體滴度與患者臨床表型的嚴(yán)重程度和病程有直接關(guān)聯(lián)，進(jìn)而提出“NMDAR腦炎”[2]。用NMDAR腦炎患者自身抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移和用NMDAR上肽段致敏均可在動(dòng)物模型中產(chǎn)生與人類(lèi)NMDAR腦炎類(lèi)似的臨床表現(xiàn)，從而明確NMDAR抗體的致病性[3]。

致病性抗體是自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，與疾病的發(fā)生、發(fā)展、疾病轉(zhuǎn)歸與療效直接相關(guān)。典型的致病性神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體包括神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體、水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體、NMDAR抗體等，作用于相應(yīng)神經(jīng)組織、支撐組織破壞或影響離子通道介導(dǎo)的神經(jīng)功能，導(dǎo)致臨床癥狀，并影響疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后。

1.2 伴隨抗體伴隨抗體與疾病并無(wú)直接因果關(guān)系，是疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中暴露的自身抗原激活體液免疫反應(yīng)所致，有可能對(duì)疾病的嚴(yán)重程度產(chǎn)生一定影響，但與嚴(yán)重程度和療效及轉(zhuǎn)歸無(wú)明確相關(guān)，僅作為疾病診斷的標(biāo)志物。典型的神經(jīng)系統(tǒng)伴隨性抗體是副腫瘤神經(jīng)元抗體，目前尚未明確其與組織損害的直接聯(lián)系，與嚴(yán)重程度和預(yù)后關(guān)系也不大。

2 責(zé)任抗體的概念及證據(jù)鏈

2.1 自身抗體重疊現(xiàn)象(overlapping of multiple antibodies)近年來(lái)，越來(lái)越多認(rèn)識(shí)到同一患者可存在多種神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體，不僅致病性抗體與伴隨抗體可同時(shí)存在，多個(gè)致病性抗體亦可同時(shí)存在。有些患者個(gè)體病程的某個(gè)時(shí)期或不同階段，其臨床表型表現(xiàn)為不同的神經(jīng)免疫疾病，且在不同階段可檢出的神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體及其水平也有不同。這種現(xiàn)象稱(chēng)作“自身抗體重疊現(xiàn)象”。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，在193例胸腺瘤患者中，63例(38%)患者血清出現(xiàn)過(guò)兩種或以上抗體，包括肌肉型AChR抗體、神經(jīng)節(jié)型(ganglionic)AChR抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma-inactivated protein-1，LGI1)抗體、接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein-2，Caspr2)抗體、 α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor， AMPAR)抗體、AQP4抗體、γ氨基丁酸A型受體(γ-aminobutyric acid A receptor，GABAAR)抗體及甘氨酸受體(glycine receptor，GlyR)抗體，其中26例表現(xiàn)為重癥肌無(wú)力合并其他神經(jīng)免疫疾病[4]。抗NMDAR腦炎和中樞脫髓鞘疾病重疊在臨床亦十分多見(jiàn)。上海華山醫(yī)院報(bào)道87例髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體陽(yáng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者中，18例患者合并腦炎臨床表現(xiàn)，其中16例符合自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)，5例患者NMDAR抗體陽(yáng)性[5]。此外，據(jù)報(bào)道在NMDAR腦炎患者中，3.3%(23/691)有典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘影像學(xué)表現(xiàn)或臨床癥狀，其中9例AQP4抗體陽(yáng)性，9例MOG抗體陽(yáng)性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變可與NMDAR腦炎同時(shí)發(fā)生(11/691)，也可出現(xiàn)在腦炎之前或之后(12/691)[6]。面對(duì)如此復(fù)雜的情況，多種抗體與不同臨床表型的對(duì)應(yīng)關(guān)系，能否根據(jù)多種神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體的存在診斷多種神經(jīng)免疫疾病共存以及每種抗體是否都能作為病情監(jiān)測(cè)和療效判斷的依據(jù)等問(wèn)題，均給臨床診治帶來(lái)了極大困惑。

2.2 責(zé)任抗體其判定

2.2.1責(zé)任抗體的定義：多種致病抗體共存對(duì)疾病診治的干擾是提出責(zé)任抗體的原因。參照缺血性腦卒中“責(zé)任血管”的概念和缺血性心臟病的“犯罪血管”的概念，提出了“責(zé)任抗體(culprit antibody)”的概念，即在一個(gè)患者個(gè)體的疾病病程中與一個(gè)或多個(gè)臨床表型有對(duì)應(yīng)因果關(guān)系的致病性抗體。

2.2.2基于證據(jù)鏈對(duì)責(zé)任抗體的認(rèn)定：對(duì)因果關(guān)系的分析需注意下列兩個(gè)原則：第一、責(zé)任抗體首先是致病性自身抗體，而非伴隨抗體?？贵w結(jié)合的靶組織損害產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些癥狀的組合符合特定的臨床表型。如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體作用于脊神經(jīng)Ranvier結(jié)處富含的GM1，導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯或軸索變性而引起四肢無(wú)力，而GQ1b抗體作用于眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、肌梭和腦干處富含的GQ1b，導(dǎo)致眼外肌麻痹、腱反射減低、共濟(jì)失調(diào)和嗜睡等臨床表現(xiàn)，兩者共存時(shí)可出現(xiàn)四肢無(wú)力伴眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)[7]。第二，抗體水平的改變與相應(yīng)臨床表型嚴(yán)重程度的改變具有時(shí)間上的相關(guān)性，可以隨病程、治療而發(fā)生改變，并與疾病預(yù)后相關(guān)。部分抗體水平的增高和下降較典型病程具有滯后性，尤其是急性發(fā)病的患者，但即使治療后抗體水平未能隨即下降，該次臨床事件得到良好控制后抗體水平也將趨于穩(wěn)定下降。如NMDAR抗體可導(dǎo)致 NMDAR 的封閉和內(nèi)化，使與認(rèn)知、錐體外系等功能有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中富含的NMDAR受到影響，導(dǎo)致急性和亞急性發(fā)病的NMDAR腦炎。研究已證實(shí)腦脊液NMDAR抗體滴度與患者腦炎病程及預(yù)后密切相關(guān)[8]。

第一點(diǎn)是第二點(diǎn)成立的基礎(chǔ)。判斷為責(zé)任抗體，除了抗體陽(yáng)性與嚴(yán)重程度有關(guān)的證據(jù)外，抗體水平還應(yīng)隨個(gè)體的嚴(yán)重程度改變而改變。必須把個(gè)體嚴(yán)重程度與抗體水平的改變趨勢(shì)結(jié)合起來(lái)才能充分闡明因果關(guān)系。如AChR抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase，MuSK)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4)抗體作用于AChR復(fù)合體的主要分子，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的傳遞障礙，AChR抗體和MuSK抗體水平與重癥肌無(wú)力患者癥狀的嚴(yán)重程度具有一定的動(dòng)態(tài)相關(guān)性[9]；雖然肌聯(lián)蛋白(titin)抗體陽(yáng)性患者癥狀較陰性患者更嚴(yán)重，但此抗體無(wú)法直接與肌細(xì)胞中的肌聯(lián)蛋白結(jié)合，尚無(wú)明確證據(jù)表明該抗體導(dǎo)致肌無(wú)力癥狀[10]。在年輕重癥肌無(wú)力患者肌聯(lián)蛋白抗體與胸腺瘤關(guān)系密切，而在老年重癥肌無(wú)力患者此抗體可能與隱匿的小胸腺瘤相關(guān)[11]，因此此抗體陽(yáng)性患者可能與胸腺瘤有關(guān)而非與此抗體直接相關(guān)。此抗體為副腫瘤抗體而非重癥肌無(wú)力的致病性抗體，其水平不隨肌無(wú)力嚴(yán)重程度的改變而改變，不能作為監(jiān)測(cè)疾病緩解和復(fù)發(fā)的指標(biāo)。同時(shí)需注意，嚴(yán)重程度下降可能與對(duì)致病性環(huán)節(jié)中其他分子的干預(yù)有關(guān)，如伊庫(kù)珠單抗治療后重癥肌無(wú)力癥狀很快減輕，但AChR抗體水平未下降，停用后癥狀會(huì)很快加重。

對(duì)責(zé)任抗體證據(jù)鏈解釋?xiě)?yīng)有生物學(xué)上的合理性。腫瘤和感染性病原體因?qū)е陆M織表位暴露或分子模擬而觸發(fā)針對(duì)神經(jīng)組織表位的自身免疫反應(yīng)。在自身免疫調(diào)節(jié)異常的背景下，特異性致敏的CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞形成主要免疫反應(yīng)，并有部分B細(xì)胞分化成記憶B細(xì)胞長(zhǎng)期存留在周?chē)庖呦到y(tǒng)；遇有相似抗原表位激活后，T細(xì)胞和B細(xì)胞協(xié)同，B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體；部分B細(xì)胞可通過(guò)感染病原體的超抗原激活作用直接產(chǎn)生抗體(如神經(jīng)節(jié)苷脂抗體)。產(chǎn)生的抗體可隨血液循環(huán)直接作用于位于周?chē)纳窠?jīng)或神經(jīng)肌肉接頭的靶位導(dǎo)致臨床癥狀，如神經(jīng)節(jié)苷脂抗體導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)[12]和AChR抗體導(dǎo)致重癥肌無(wú)力[9]；亦可通過(guò)炎癥狀態(tài)下?lián)p傷的或原本就薄弱的血腦屏障作用于中樞神經(jīng)的靶位，如AQP4抗體[13-14]導(dǎo)致視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。部分記憶 B 細(xì)胞可進(jìn)入腦內(nèi)，經(jīng)過(guò)再刺激和腦內(nèi)相應(yīng)抗原的驅(qū)動(dòng)形成漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體作用于相應(yīng)靶位并表現(xiàn)出更廣泛的炎癥反應(yīng)，如NMDAR抗體導(dǎo)致NMDAR腦炎[13-14]。臨床醫(yī)生需要理解自身抗體產(chǎn)生和作用的基本原理，才能在空間維度上理解抗體結(jié)合部位及程度與相應(yīng)組織結(jié)構(gòu)功能異常所致的臨床癥狀及嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)，以及從時(shí)間維度上理解抗體水平改變與癥狀嚴(yán)重程度改變的關(guān)聯(lián)。

3 責(zé)任抗體與核心臨床表型

神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的本源，即定位和定性的結(jié)合。神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀和體征的演變往往反映受累部位及其功能障礙或損害，其特定的組合就構(gòu)成了神經(jīng)免疫疾病的表型，如GBS、Devic病(即后來(lái)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病)。在神經(jīng)免疫疾病，這一原則體現(xiàn)在特定自身抗體與其靶抗原結(jié)合導(dǎo)致的損傷/障礙在空間和時(shí)間維度上與癥狀、體征、嚴(yán)重程度和輔助檢查等特征構(gòu)成的表型間的關(guān)聯(lián)性。

3.1 核心表型是理解責(zé)任抗體的基礎(chǔ)在神經(jīng)免疫疾病表型研究中，早期根據(jù)多個(gè)臨床癥狀特征及反映病理生理的輔助檢查特征形成的最常見(jiàn)組合，構(gòu)成了疾病的“原型”表型。繼而在這些原型表型患者發(fā)現(xiàn)特定的關(guān)聯(lián)抗體，并通過(guò)前述兩個(gè)原則確定為決定該表型的責(zé)任抗體。如在眼外肌麻痹、腱反射減低和共濟(jì)失調(diào)三聯(lián)征的Fisher綜合征患者發(fā)現(xiàn)GQ1b抗體[7]，又如在視神經(jīng)和脊髓縱向長(zhǎng)節(jié)段受累的“Devic病”患者發(fā)現(xiàn)AQP4抗體[15]。進(jìn)而，以抗體為線索，在病程和治療反應(yīng)符合自身免疫性且受累部位表達(dá)相應(yīng)抗原的患者發(fā)現(xiàn)“變異型”或“不典型臨床表現(xiàn)”，明確了這些臨床特征與抗體間的因果關(guān)系。最后，通過(guò)對(duì)特定抗體與相應(yīng)抗原富集部位結(jié)合能力的分析，以及在各種不典型患者中篩查這些抗體并與臨床特征進(jìn)行關(guān)聯(lián)，使神經(jīng)免疫疾病的臨床表型外沿?cái)U(kuò)大。如GQ1b抗體與急性眼外肌麻痹、急性感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)和嗜睡等構(gòu)成GQ1b抗體綜合征[7]，又如AQP4抗體與極后區(qū)綜合征、腦內(nèi)大面積白質(zhì)病變、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎及復(fù)發(fā)性脊髓炎等構(gòu)成視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病[16]。以同一疾病實(shí)體中新發(fā)現(xiàn)的臨床特征與“原型”表型中成分形成常見(jiàn)組合構(gòu)成了新的表型。這些表型與原型表型不完全相同，但有重疊，其關(guān)鍵是抗原決定其受累部位，致病性抗體導(dǎo)致受累部位相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。因此，同一疾病實(shí)體下出現(xiàn)了多個(gè)子表型，每個(gè)子表型都是由特定臨床特征形成的核心表型[17]。在臨床實(shí)踐中，掌握一種疾病下的這些核心表型，才可能有效進(jìn)行表型與責(zé)任抗體的對(duì)應(yīng)分析。

3.2 依據(jù)核心臨床表型來(lái)判斷責(zé)任抗體在一個(gè)患者的病程中，由于個(gè)體的自身免疫傾向和潛在的不同誘發(fā)因素并存而相繼出現(xiàn)不同抗體，在病程不同階段需要明確哪些抗體與該階段的核心臨床表型相關(guān)，才可以判定為此表型的責(zé)任抗體，并用作本次臨床事件療效判定和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。例如，一例患者以淡漠、行為異常及一過(guò)性口齒不清入院，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)示縱隔胸腺瘤，采用以細(xì)胞為檢測(cè)基質(zhì)檢測(cè)法(cell based assay，CBA)和以組織切片為檢測(cè)基質(zhì)檢測(cè)法(tissue based assay，TBA)檢測(cè)患者血清AMPAR抗體均陽(yáng)性，診斷為AMPAR抗體自身免疫性腦炎，治療后臨床好轉(zhuǎn)出院。9個(gè)月后該患者出現(xiàn)口齒不清、吞咽困難再次入院，具有典型的易疲勞性，此時(shí)血清AMPAR抗體仍陽(yáng)性，但發(fā)現(xiàn)血清AChR抗體與肌聯(lián)蛋白抗體陽(yáng)性，此次診斷為重癥肌無(wú)力[18]。上述情況表明，AMPAR抗體及AChR抗體分別在同一患者的兩次臨床事件中起主要責(zé)任。一項(xiàng)對(duì)于16例重癥肌無(wú)力與視神經(jīng)脊髓炎重疊患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病4至16年前即可檢測(cè)到血清AQP4抗體。其中5例患者(重癥肌無(wú)力均在視神經(jīng)脊髓炎之前)，血清AChR抗體滴度均在重癥肌無(wú)力發(fā)病時(shí)為最高，隨著治療逐步下降，同時(shí)血清AQP4抗體滴度呈逐步上升趨勢(shì)，在視神經(jīng)脊髓炎首次發(fā)病時(shí)達(dá)到峰值[19]。此類(lèi)患者在病程某個(gè)階段，有可能檢測(cè)到AQP4抗體和AChR抗體雙陽(yáng)性結(jié)果，隨訪發(fā)現(xiàn)其水平與表型的關(guān)系密切，也提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)多種抗體的水平有助于與特定臨床表型關(guān)聯(lián)，并指導(dǎo)療效和預(yù)后的評(píng)估。

4 責(zé)任抗體概念的臨床應(yīng)用及其展望

4.1 責(zé)任抗體概念的應(yīng)用臨床工作中，神經(jīng)免疫疾病的全貌并非短時(shí)間內(nèi)即可呈現(xiàn)，早期表現(xiàn)多為局限性表型。同一個(gè)體可以相繼表現(xiàn)出同一疾病的不同部位和嚴(yán)重程度的受累，亦可相繼甚至重疊出現(xiàn)不同神經(jīng)免疫疾病的核心表型。臨床診治中，首先通過(guò)定位診斷對(duì)臨床表型進(jìn)行判定，確認(rèn)其符合特定神經(jīng)免疫疾病臨床表型中的哪種核心子表型，針對(duì)性進(jìn)行一種或幾種抗體進(jìn)行篩查，解釋臨床癥狀。隨著病程進(jìn)展及治療后改善，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的多種抗體水平與相應(yīng)核心表型的嚴(yán)重程度和預(yù)后進(jìn)行追蹤，判斷責(zé)任抗體。病程中另一次臨床事件表現(xiàn)為其他神經(jīng)免疫疾病表型時(shí)，及時(shí)篩查其相應(yīng)抗體，并判斷是否為解釋本次臨床事件的責(zé)任抗體。切忌不區(qū)分臨床表型而進(jìn)行撒網(wǎng)式的抗體篩查，且不對(duì)發(fā)現(xiàn)的多種抗體與臨床表型的關(guān)系進(jìn)行因果關(guān)系分析即羅列診斷為幾種神經(jīng)免疫疾病共存。表型是臨床初步診斷的基礎(chǔ)，僅用抗體診斷“亞臨床”疾病是不合理的。對(duì)僅有抗體但無(wú)相應(yīng)表型者，有可能預(yù)測(cè)另一種神經(jīng)免疫疾病的發(fā)病，應(yīng)注意追蹤該抗體水平變化。

4.2 展望神經(jīng)免疫疾病的自身抗體已成為神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，幾乎每年都有多個(gè)全新抗體被發(fā)現(xiàn)。判定這些新抗體的致病性和責(zé)任性是一項(xiàng)重要且挑戰(zhàn)巨大的前瞻性工作，此過(guò)程體現(xiàn)了從臨床到科研、科研再回饋臨床的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念。其中涉及從抗體篩選、抗體亞類(lèi)鑒定、結(jié)合臨床特征與抗體刻畫(huà)臨床表型、確定抗體相應(yīng)的抗原表位及其分布，到在動(dòng)物模型和細(xì)胞模型上驗(yàn)證等閉環(huán)的臨床研究路徑。在參照已知抗體的基礎(chǔ)上，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)仳?yàn)證確認(rèn)新抗體為相應(yīng)核心表型的責(zé)任抗體，是神經(jīng)免疫領(lǐng)域的熱點(diǎn)與重點(diǎn)所在。此外，由于抗體檢測(cè)時(shí)間過(guò)早、檢測(cè)方法局限性和潛在的交叉反應(yīng)，一些抗體檢測(cè)存在可能的偏差而出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性等問(wèn)題，也需要隨訪復(fù)查才能判斷是否為責(zé)任抗體。

綜上，責(zé)任抗體概念的提出及應(yīng)用，對(duì)于明晰多致病性抗體與臨床核心表型的對(duì)應(yīng)因果關(guān)系具有重要意義。臨床上發(fā)現(xiàn)多種自身抗體并存，或同一患者不同時(shí)間點(diǎn)存在不同抗體時(shí)，應(yīng)以核心表型為基礎(chǔ)確認(rèn)責(zé)任抗體，避免“惟抗體論”。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，厘清責(zé)任抗體這一概念及其相關(guān)證據(jù)鏈，有助于疾病的精準(zhǔn)診斷并及時(shí)有效開(kāi)展免疫干預(yù)。

志謝：感謝張學(xué)光(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 江蘇省臨床免疫研究所)、鄒晨雙(北京醫(yī)院)、郝洪軍(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、龍友明(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、高峰(河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院)、楊歡(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、汪鴻浩(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)、薛群(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、殷劍(北京醫(yī)院)、閆亞平(陜西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院)等專(zhuān)家參與“責(zé)任抗體”內(nèi)容的討論。感謝本文審稿專(zhuān)家提出建設(shè)性意見(jiàn)。