武星星 王欽 魏玉惠 王云甫

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一組由自身免疫介導(dǎo)，視神經(jīng)和脊髓同時(shí)或相繼受累的急性或亞急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病[1]。大多數(shù)NMOSD患者體內(nèi)均存在可以損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗水通道蛋白4抗體(aquaporin-4 immunoglo bulin G，AQP4-IgG)，AQP4-IgG可能參與了NMOSD的發(fā)病機(jī)制[2-4]，但是其病理生理機(jī)制至今仍不清楚?，F(xiàn)有研究表明腸道菌群紊亂可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化[5]、重癥肌無力[6]和吉蘭-巴雷綜合征[7]等的發(fā)病相關(guān)。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NMOSD患者腸道菌群與健康人存在顯著差異[8]?；诖?，本文就腸道菌群與NMOSD的關(guān)系進(jìn)行綜述，期望有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)NMOSD的發(fā)病機(jī)制。

1 腸道菌群與人體免疫

人的腸道菌群是指一大類存在于人體消化道中的數(shù)量巨大、種類繁多的微生物群，人體胃腸道中至少包含1014種細(xì)菌，總重量約1 kg，其所具有編碼蛋白的基因組數(shù)量是人類全基因組的100倍以上[9-10]。人類腸道中常見細(xì)菌約200種，其中最主要的菌屬是擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、費(fèi)氏桿菌、真桿菌、魯米諾球菌、肽球菌、肽鏈球菌和雙歧桿菌[11-13]。腸道菌群的數(shù)量、組成、狀態(tài)始終處于動(dòng)態(tài)變化，在不同個(gè)體中，或同一個(gè)體的不同部位，菌群多樣性均存在很大差異[14]。一般認(rèn)為，新生兒腸道是無菌的，出生后各種微生物通過口腔、肛門進(jìn)入胃腸道并定植，大約在新生兒一歲時(shí)腸道菌群才相對(duì)穩(wěn)定[15]。有研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)有益腸道菌群屬的數(shù)量減少與功能下降，機(jī)體發(fā)生炎癥和疾病的幾率增加，90歲以上老年人其發(fā)生機(jī)會(huì)更大[16]。通常情況下腸道菌群與宿主之間相互影響、相互作用，形成一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡，其在人體的消化吸收、代謝分泌、免疫調(diào)節(jié)等方面都發(fā)揮著重要作用，當(dāng)腸道菌群比例失調(diào)、菌群移位，或人體免疫低下時(shí)，腸道微生態(tài)平衡被打破，從而導(dǎo)致免疫紊亂，相繼引發(fā)機(jī)體多種疾病[17]。

隨著“人類微生物組計(jì)劃”的開展，人們對(duì)腸道菌群的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與人體健康密切相關(guān)，甚至被認(rèn)為是人體的“另一個(gè)器官”，腸道菌群建立和免疫系統(tǒng)完善幾乎同時(shí)進(jìn)行，腸道菌群與人體免疫系統(tǒng)的相互作用伴隨著人體生長(zhǎng)發(fā)育始終。腸道微生物的組成和代謝產(chǎn)物不僅可以促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)。腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間的相互作用是雙向的，最終結(jié)果是保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，機(jī)體免疫系統(tǒng)既可以對(duì)胃腸道共生的微生物產(chǎn)生免疫耐受，又會(huì)做出適當(dāng)反應(yīng)以保護(hù)人體免受病原體侵害[14]。腸道菌群可以影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的數(shù)量和T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)，Treg細(xì)胞上的TCR可以識(shí)別共生細(xì)菌的亞群，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為抗原特異性Treg細(xì)胞，導(dǎo)致Treg細(xì)胞數(shù)量增加[18-19]。腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short- chain fatty acids， SCFAs)已被證明可以直接調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，發(fā)揮抑制炎癥作用。有研究表明，丁酸和丙酸具有誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡的能力[20]，也有研究表明短鏈脂肪酸增加了結(jié)腸Treg細(xì)胞的數(shù)量。在結(jié)腸炎動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的丁酸與胸腺外的Treg產(chǎn)生相關(guān)[21]，并通過誘導(dǎo)結(jié)腸Treg的分化來改善病情[22]。丁酸還通過抑制組蛋白去乙酰化酶對(duì)腸道巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少[23]。由此可見，腸道菌群對(duì)人體免疫穩(wěn)態(tài)的建立和免疫系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮起著極其重要的作用。

2 腸道菌群與NMOSD的相關(guān)性

NMOSD發(fā)生既有環(huán)境因素，也有遺傳因素，但確切機(jī)制尚難以確定。目前已知腸道菌群變化可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的自身免疫系統(tǒng)來影響人體多種生理功能，而腸道菌群的變化是否與NMOSD的發(fā)病有關(guān)已經(jīng)引起了很多學(xué)者的思考與關(guān)注。Zamvil等[24]對(duì)NMOSD患者腸道菌群的分析表明，與健康對(duì)照組和多發(fā)性硬化患者相比，NMOSD患者的腸道菌群組成有明顯的不同。他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，產(chǎn)氣莢膜梭菌是NMOSD中第二顯著富集的分類群，在物種水平上鑒定的細(xì)菌中，產(chǎn)氣莢膜梭菌與NMOSD的關(guān)聯(lián)度最高。

國(guó)內(nèi)的研究不僅發(fā)現(xiàn)了NMOSD患者與健康人相比腸道菌群組成存在不同，而且發(fā)現(xiàn)腸道菌群的代謝也存在差異。Gong等[25]發(fā)現(xiàn)，鏈球菌在NMOSD中顯著增加，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；免疫抑制劑的使用導(dǎo)致鏈球菌數(shù)量減少，提示鏈球菌可能在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用；NMOSD患者糞便中SCFAs顯著減少，且乙酸和丁酸水平與疾病嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。Shi等[26]發(fā)現(xiàn)在NMOSD患者中病原性黃桿菌屬和鏈球菌的相對(duì)豐度增加，與正常組相比，NMOSD患者的腸道菌群的“光合作用”“光合作用蛋白”“硫胺代謝”三條代謝途徑明顯下調(diào)。以上研究表明，NMOSD患者的腸道菌群的組成和代謝存在異常，腸道菌群的紊亂可能促發(fā)了NMOSD的發(fā)生。

3 腸道菌群參與NMOSD發(fā)生的可能機(jī)制

NMOSD是一組由罕見抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病，一些體內(nèi)和體外的研究試驗(yàn)表明，AQP4-IgG是NMOSD重要的發(fā)病因素[27]。AQP4-IgG是NMOSD的致病性自身抗體，人源性AQP4-IgG單克隆抗體在體外及體內(nèi)均可誘導(dǎo)出NMOSD特異性病理改變[28]。其主要的病理過程是外周產(chǎn)生的AQP4-IgG自身抗體通過結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起細(xì)胞損傷、粒細(xì)胞浸潤(rùn)和星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致次級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡、脫髓鞘改變和神經(jīng)元最終死亡。AQP4-IgG的抗體類型是IgG1，這是一個(gè)T細(xì)胞依賴的免疫球蛋白亞型，與水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)反應(yīng)的T細(xì)胞在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[29]。

3.1 分子模擬機(jī)制腸道菌群參與NMOSD患者產(chǎn)生自身特異性AQP4-IgG的一種原因可能為分子模擬。Varrin-Doye等[30]發(fā)現(xiàn)，在NMOSD患者中AQP4特異性T細(xì)胞增殖時(shí)，識(shí)別優(yōu)勢(shì)AQP4 T細(xì)胞表位的T細(xì)胞表現(xiàn)為輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)表型，并可以與產(chǎn)氣莢膜梭菌蛋白中的同源肽序列發(fā)生交叉反應(yīng)。產(chǎn)氣莢膜梭菌具有與AQP4-IgG高度相似的抗原表位，而且產(chǎn)氣莢膜梭菌在NMOSD患者的腸道微生物區(qū)系中顯著富集[8]；富集的產(chǎn)氣莢膜梭菌可能會(huì)引起AQP4特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)，促使AQP4特異性B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，分泌致病性AQP4特異性IgG1，進(jìn)而促進(jìn)NMOSD的發(fā)生[24]。

3.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs減少Barros等[31]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大腸桿菌刺激的NMOSD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞增殖更快，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和白細(xì)胞介素-17(interleukin-17，IL-17)的產(chǎn)生增加，這些變化與神經(jīng)功能障礙和脂多糖水平都有關(guān)。IL-17是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)致炎細(xì)胞因子。NMOSD患者另一個(gè)重要特征是其糞便中SCFAs水平顯著降低，而且乙酸和丁酸與病情嚴(yán)重度呈顯著負(fù)相關(guān)，提示它們可能在調(diào)控NMOSD的發(fā)生中起重要作用[25]。SCFAs是腸道內(nèi)的微生物對(duì)膳食纖維進(jìn)行發(fā)酵的產(chǎn)物，是含1～6個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸，包括乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、異丁酸、異戊酸和異己酸等[32]。SCFAs有助于增加Treg和抑制Th17細(xì)胞的分化[33]。Treg能夠通過增加髓鞘再生和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[34]。此外，白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)作為Treg細(xì)胞因子的一個(gè)關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)神經(jīng)再生[35]。Zhang[36]等對(duì)AQP4抗體陽性NMOSD患者、AQP4抗體陰性NMOSD患者和健康對(duì)照的糞便樣品進(jìn)行了16 S核糖體RNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，AQP4抗體陽性NMOSD患者和AQP4抗體陰性NMOSD患者菌群組成均明顯不同，兩組產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌的含量均降低，這些菌群包括糞桿菌、玫瑰球菌、瘤胃球菌和糞球菌。Gong等[25]與Shi等[26]發(fā)現(xiàn)鏈球菌豐度在NMOSD中顯著增加，而且過多的鏈球菌與SCFAs減少有關(guān)。由上可見，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的代謝產(chǎn)物SCFAs減少，可能通過影響Treg對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用在NMOSD發(fā)病中產(chǎn)生作用。

綜上所述，現(xiàn)有研究表明NMOSD患者體內(nèi)的腸道菌群的組成和代謝水平發(fā)生了變化。腸道菌群中富集的產(chǎn)氣莢膜梭菌與SCFAs減少可能導(dǎo)致了NMOSD的發(fā)病。未來腸道菌群與NMOSD的相關(guān)研究可能成為在NMOSD治療中一個(gè)重要的研究方向。