王曉麗

早期人類食物匱乏，因此在數百萬年的進化過程中，人類的細胞、組織、器官逐漸適應饑餓。而近幾個世紀以來，隨著人類文明和工業(yè)化進程的加速，食物供應充足，飲食結構發(fā)生了巨大變化，加之習慣于久坐的生活方式，人類疾病譜由營養(yǎng)不良性疾病轉變?yōu)闋I養(yǎng)過剩性疾病。目前，心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）是我國排首位的死亡原因[1]，而飲食干預是防治CVD的重要措施。近年來，人們開始關注間歇性斷食（intermittent fasting,IF）療法在CVD、肥胖、糖尿病、慢性炎癥等方面的積極作用。文本就IF療法防治CVD的作用及機制研究進展作一綜述。

1 IF概述

IF是一種正常能量和能量限制（或完全斷食）交替進行的膳食模式。IF的具體實施方法有隔日斷食（alternate day fasting,ADF）、周期性斷食（periodic fasting,PF）、限時斷食（time restricted feeding,TRF）、齋月斷食（ramadan fasting,RF）等。ADF是指斷食日和攝食日1∶1交替進行的一種方法，斷食和攝食間隔一般為30～40 h，是目前最為流行的IF方法；PF是指每周斷食1～2 d，斷食日攝入日常熱量的20%～25%，其他時間自由進食，PF療法不需要長時間斷食，斷食日可以攝入少量食物，斷食時間比較靈活，對日常工作、生活影響小，易于長期堅持；TRF是指限定1 d中的特定時間段內攝入食物（6～8 h），不限制食物的種類及數量，其他時間不得進食，飲水不限，這種方法每日均可進食，饑餓感不強，比較容易實施；RF是一種宗教斷食方法，俗稱“封齋”，指穆斯林教徒在齋月期間于日出前和日落后進食，其他時間禁食禁飲。不同的IF方法治療代謝性疾病、CVD、腫瘤、神經系統(tǒng)疾病等的作用均有報道[2-3]，但是哪種方法更具有優(yōu)勢目前尚無定論。

2 IF對CVD的防治作用機制

2.1 酮體的保護作用 斷食狀態(tài)下，機體依賴脂肪組織分解產生酮體供應能量，進食后則轉變?yōu)橛善咸烟枪┠?，IF的飲食模式使得酮體和葡萄糖交替供能，血液中酮體持續(xù)處于較低濃度狀態(tài)。酮體對心血管的作用與其濃度有關。高濃度的酮體可造成酸中毒，增加CVD病死率，而持續(xù)低濃度的酮體對心血管系統(tǒng)具有保護作用。心肌酮體代謝在調節(jié)心肌底物利用、線粒體功能、活性氧生成和心肌損傷后的血流動力學方面發(fā)揮重要作用。酮體是心臟重要的能量來源，循環(huán)中持續(xù)低劑量的酮體有助于修復心肌損傷、改善心血管系統(tǒng)的功能。β羥丁酸能夠通過直接結合hnRNP A1上調八聚轉錄因子4的表達，抑制血管內皮細胞衰老，由于衰老是CVD重要的危險因素，延緩或阻止血管衰老能夠保護心血管功能。

2.2 減少自由基生成 自由基對血管內皮細胞的破壞和相關炎癥是導致動脈粥樣硬化的重要原因，減少能量攝入可減少線粒體產生自由基。對大鼠實施3～4個月的IF后行冠狀動脈栓塞造成心臟缺血性改變模型，組織學分析顯示IF組大鼠心臟缺血性損傷較對照組輕，這可能與IF可減少氧自由基產生有關[4]。人體研究結果顯示，經過8周的IF療法，受試者硝基絡氨酸、8-異前列腺素、蛋白羰基等均下降，而具有抗氧化作用的尿酸生成增加[5]。Sutton等[6]對糖尿病前期男性患者實施了為期5周的隨機、交叉試驗發(fā)現，TRF干預能夠明顯降低氧化應激水平，且這種作用是獨立于減重之外的。

2.3 調節(jié)晝夜節(jié)律 晝夜節(jié)律在調節(jié)血壓、心臟收縮和心率等生理過程中起著重要的作用。適當斷食可以優(yōu)化人體臟器的生物鐘系統(tǒng)，而該系統(tǒng)失調會增加慢性病的風險。研究發(fā)現，輪班工作由于破壞了正常的晝夜節(jié)律，使得人體激素分泌紊亂，提高了CVD的發(fā)病率[7]。夜間進食不僅降低睡眠質量，而且增加胰島素抵抗和CVD的風險[8]。不同的IF模式斷食時間不同，對晝夜節(jié)律的影響也有差異，研究結果顯示，中午進食的受試者減脂效果更好，血糖、血脂和炎癥控制更佳[4]；相比之下，下午或夜間進食的IF模式血糖、血壓、血脂沒有改善，甚至惡化[9]。因此，IF療法選擇適當的進食和斷食時間，與正常的生理性晝夜節(jié)律同步，才能起到較好的心臟保護作用。

2.4 調節(jié)腸道微生態(tài) 腸道微生態(tài)對人體健康產生重要影響。大量的研究結果證實了動脈粥樣硬化、高血壓和血栓形成等多種CVD與腸道微生態(tài)改變有因果關系，調節(jié)腸道微生態(tài)可能是預防和治療CVD的重要方法。腸道微生物及其下游代謝產物的信號通路與宿主特異性受體相互作用，影響代謝和CVD。大樣本人群研究發(fā)現，腸道微生物代謝產物三甲基甘氨酸、氧化三甲胺、苯乙酰谷氨酰胺在血液中的濃度與CVD發(fā)病相關[10]。食物的種類、進食頻次和時間均影響腸道菌群。IF能夠通過重塑肥胖者的腸道菌群并促進白色脂肪棕色化。ADF治療可使腸道發(fā)酵產物醋酸鹽和乳酸含量升高并上調米色脂肪中單羧酸轉運體1的表達。最近有研究結果證實，IF誘導代謝綜合征患者腸道微生物群落發(fā)生顯著變化，增加短鏈脂肪酸的產生，降低循環(huán)中脂多糖的水平，明顯改善多種CVD危險因素[11]。因此，IF有希望成為CVD一級預防的重要手段。

3 IF對CVD危險因素的影響

3.1 IF對體重的影響 IF療法的減重作用已被許多臨床研究所證實，據美國心臟病學會（AHA）的數據所示，經過3～24周IF治療，可使受試者體重下降3%～8%[12]。IF療法和持續(xù)熱量限制飲食（continuous energy restriction,CER）的減重作用相當，但是IF療法的優(yōu)勢在于不需要每天限制熱量攝入，更加易于實施。一項對超重男性人群的隨機對照研究顯示，CER和IF療法干預12周后，受試者體重、腰圍、體脂等均下降，但兩種干預方法以上數據比較差異均無統(tǒng)計學意義[13]。對于超重/肥胖的絕經前女性人群，研究結果也相似：經過6個月的干預，IF組減重約6.4 kg，CER組減重約5.6 kg，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義[14]。IF對非肥胖者也具有減重作用，Heilbronn等[15]納入了16例正常體重的受試者實施為期22 d的ADF治療，結果顯示22 d后體重下降（2.5±0.5）%，體脂含量下降（4±1）%，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義。IF療法減重的過程中對肌肉含量的影響還存在爭議，一項納入52例受試者的研究結果所示，經過21 d的RF治療后，受試者體重下降0.8～1.4 kg，人體成分分析顯示主要是肌肉含量的下降[16]。但也有研究結果顯示，IF療法在維持“瘦體重”方面較CER更具有優(yōu)勢[17]。Domaszewski等[18]報道，TRF療法干預6周可降低60歲以上的超重女性受試者的體脂含量和BMI，而骨骼肌質量沒有發(fā)生明顯變化。

3.2 IF對血糖和胰島素抵抗的影響 IF療法可間歇性減少熱量攝入，具有降低血糖和減輕胰島素抵抗的作用。斷食12～24 h可使人體血漿葡萄糖和肝糖輸出下降20%以上[19]。IF療法和CER的降糖作用相當，有研究顯示，無論是短期（＜3個月）還是中長期（3～12個月）干預，IF療法與CER相比，FPG和糖化血紅蛋白差異均無統(tǒng)計學意義[20]。IF療法在改善胰島素抵抗方面的作用似乎更為明顯，一項針對肥胖者的蛋白質組學研究發(fā)現，采用TRF療法干預4周后，受試者的胰島素信號關鍵調控蛋白上調，胰島素敏感性提高，但血糖變化不明顯[21]。對非肥胖男性斷食20 h后改為自由進食能夠增加未來兩周機體對胰島素的敏感性，而干預前后FPG沒有明顯變化[22]。但也有研究報道ADF療法并不能改變肥胖個體的胰島素敏感性[23]。IF應用于糖尿病的治療還存在較大的爭議：IF可增加2型糖尿病患者低血糖風險，且血糖波動可能導致糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[24]。因此，IF療法可能并不適用于接受降糖藥物治療的糖尿病患者。

3.3 IF對脂代謝的影響 脂代謝紊亂是CVD的重要危險因素，IF能夠通過改善血脂譜降低CVD的風險。據AHA的數據，IF干預6～24周可使TC下降6%～21%，LDL-C下降7%～32%，TG下降16%～42%[13]。IF聯(lián)合運動的降脂效果更好，Bhutani等[25]研究發(fā)現，ADF聯(lián)合運動治療組LDL-C降幅明顯高于單純ADF組，且LDL-C顆徑明顯增大。動物研究結果顯示，給予小鼠高糖高脂飲食并實施IF療法24周，無論是否進行高強度運動，均可減少體重增加并降低LDL水平，但是TG和HDL的變化不明顯[26]。即使極短期的斷食對血脂譜也有積極作用，Horne等[27]報道，30例健康志愿者斷食1 d后HDL升高、TG降低，與正常飲食日相比差異有統(tǒng)計學意義。不同的IF實施方法可能對脂代謝的影響存在一些差異，ADF降低LDL和升高HDL更具優(yōu)勢，PF對肥胖者脂肪量的減少效果顯著[28]；短期TRF干預有誘導小鼠白色脂肪棕色化的作用，其機制可能是TRF可促進白色脂肪組織中M2型巨噬細胞極化、上調乙酰化酶5和脂肪組織的琥珀?；痆29]。有研究比較了IF與CER在改善CVD危險因素方面的作用，發(fā)現IF和CER在降低血壓、TG[13-14，30]和增加LDL粒徑[31]方面的作用相當，而IF降低TC的作用較CER強[30]。但是這些研究的周期均較短，納入的樣本量也較少，目前還缺乏高質量的臨床證據。

3.4 IF對血壓的影響 高血壓是卒中、心肌梗死以及梗死后心力衰竭的危險因素，而IF療法可降低高血壓前期患者的血壓。Sutton等[6]針對高血壓前期男性患者進行了一項隨機、交叉、對照研究，經過5周TRF干預后，收縮壓下降（11±4）mmHg，舒張壓下降（10±4）mmHg。Goldhamer等[32]對 68 例臨界高血壓受試者進行IF療法（平均13.6 d），82%的受試者血壓降至120/80 mmHg以下，恢復飲食后血壓仍能維持在正常范圍。IF對臨床高血壓患者的降壓作用更為明顯，Grundler等[33]對1 610例受試者實施了為期4～41 d的IF療法，結果顯示IF可以使23.6%的高血壓患者停用降壓藥物，使43.5%的患者藥物減量，使未經藥物治療的高血壓患者血壓下降24.7/13.1 mmHg，但IF不影響正常人群的血壓，對血壓偏低者（＜100/60 mmHg）還有一定的升壓作用。也有研究顯示，IF能夠降低24 h動態(tài)血壓值，對家庭血壓則無明顯改變[34]。IF療法降壓的具體機制目前尚不十分清楚，IF療法的減重、減輕胰島素抵抗的作用可能間接影響血壓。有動物研究顯示，對大鼠實施IF期間其舒張壓變異性下降，而心率變異性升高，可能與IF引起交感神經的興奮性降低、副交感神經興奮性增加有關[35]。

3.5 IF對慢性炎癥的影響 IF療法對改善體內慢性炎癥過程有一定作用。斷食能夠使腸道得到“休息”，減少餐后內毒素的產生，進而減輕慢性炎癥。Aksungar等[36]觀察了40例穆斯林非肥胖者RF前后血漿炎癥因子的變化，發(fā)現IL-6和CRP水平均較RF前下降。另一項研究結果也顯示，RF期間不僅血液中的炎癥因子（IL-1β、IL-6和 TNF-α）下降，而且免疫細胞數量（WBC、單核細胞、粒細胞和淋巴細胞總數）也有所降低，RF可能通過抑制炎癥因子和減少炎癥細胞增殖來改善機體的炎癥狀態(tài)[37]。然而最近發(fā)表的一項薈萃分析顯示，IF療法和CER療法均能使CRP下降，但是對TNF-α和IL-6的影響不大[38]。Liu等[39]報道，IF干預對血漿TNF-α、IL-6、IL-10水平以及皮下脂肪和肌肉組織CD68、CD40和CD163占比均無明顯影響。

4 IF療法的不良反應

大量的人體和動物研究均證實了IF療法在預防和治療多種疾病中的積極作用。但是IF療法也存在一些潛在的風險，在最初實施IF療法時，受試者可能出現一系列不良反應，如乏力、倦怠、頭暈等。而對于正在使用降糖藥物的糖尿病患者，IF可能導致嚴重的低血糖、脫水及其他不良反應，這是十分危險的。在斷食期間，由于胰島素的分泌減少，酮體生成增加，可能誘發(fā)糖尿病酮癥。IF療法造成的血糖波動還可能增加骨質疏松相關跌倒和骨折的風險。由于現有的臨床研究周期相對較短，尚鮮見IF誘發(fā)營養(yǎng)不良、免疫力下降、感染等嚴重不良反應的報道。對CVD或心血管風險人群，目前尚無IF療法明確的適應癥與禁忌證。因此，在試用IF時，需在專業(yè)醫(yī)學人士指導下進行，避免不良事件的發(fā)生。

5 展望與小結

IF療法在防治CVD及其危險因素方面具有獨特的優(yōu)勢，可能成為人們未來的一種生活方式。但是，目前還缺乏大樣本、隨機對照、長周期的臨床研究對其有效性和安全性進行評價。針對不同年齡、性別、基礎疾病狀態(tài)的人群，IF的實施需要高度個體化，目前還沒有規(guī)范的實施方案和流程；IF的療程問題，IF治療對人體微量元素、宏量元素及其他營養(yǎng)組分的影響，對心血管系統(tǒng)可能的不良反應和風險等等，這些都是亟待解決的問題，將成為未來的研究方向。