侯銣洺，唐艷萍

1 西醫(yī)學(xué)對反流高敏感的認(rèn)識

反流高敏感(reflux hypersensitivity, RH)別名酸敏感性食管，在羅馬Ⅱ中屬于功能性燒心(functional heartburn,FH)，羅馬Ⅲ將其定義為非糜爛性胃食管反流病(non-erosive reflux disease, NERD)的一部分，前沿診療規(guī)范羅馬Ⅳ將其定義為介于非糜爛性反流病與功能性燒心之間的獨(dú)立疾病，從屬于功能性胃腸道疾病(functional gastrointestinal diseases, FGIDs)[1]。RH臨床癥狀可與NERD及FH出現(xiàn)部分交集[2]。

1.1 發(fā)病趨勢 迄今尚未有研究明確記載RH的流行病學(xué)，現(xiàn)通過NERD的流行病學(xué)推斷暫得，NERD發(fā)病率在北美較高，約為9.5%～12.7%，東亞發(fā)病率較低，約為1.8%～5.5%[3-4]。Patel[5]等對266名胃食管反流患者進(jìn)行24 h pH阻抗監(jiān)測，其中28.9%的患者符合RH診斷標(biāo)準(zhǔn)。另一項試驗表明在438例胃食管反流患者中，RE約占38%，NERD約占24.20%，F(xiàn)H約占28.08%，RH約占15.29%[6]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 RH發(fā)病機(jī)制與功能性食道疾病有一定相似性，但仍未完全闡明。外周超敏反應(yīng)發(fā)生于食道黏膜,黏膜屏障遭到破壞,細(xì)胞間隙擴(kuò)寬導(dǎo)致黏膜通透性增加,患者對生理性酸反流的敏感系數(shù)遞增[7]。5-羥色胺和縮膽囊素等神經(jīng)遞質(zhì)可激活黏膜的傳入神經(jīng)，介入食道感覺的調(diào)控。感染或損傷發(fā)生時，緩激肽和血清素等炎癥介質(zhì)可有效減低初級傳入神經(jīng)元上不同種類陽離子通道的轉(zhuǎn)導(dǎo)閾值，進(jìn)而使黏膜下層的神經(jīng)末梢敏化[8]。相關(guān)研究表明瞬時感受電位香草酸-1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV-1)、酸敏感離子通道（acid-sensitive ion channel ASIC）、配體門控離子通道受體（p2x receptor, P2XR）等酸敏感受體在食道酸暴露的情況下被激活,痛覺信號傳導(dǎo)受到影響，導(dǎo)致食道敏感性增強(qiáng)[9-10]。

中樞超敏反應(yīng)發(fā)生在脊髓背角神經(jīng)元[8]。臨床廣泛認(rèn)為部分食道超敏反應(yīng)是N-甲基-D-天冬氨酸受體(n-methyl-d-aspartic acid receptor，NMDAR)受到機(jī)械、化學(xué)、熱刺激，引起傳入神經(jīng)元重復(fù)發(fā)射，中央末端脊髓神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致RH患者對刺激的意識感知發(fā)生異常，對疼痛的敏感性增強(qiáng)，痛閾值減少[9-11]。中樞敏化作用一經(jīng)完成, 即使是一過性刺激, 癥狀仍可持續(xù)存在。

精神心理因素對患者承受能力產(chǎn)生潛移默化的影響，自身應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致食道上皮間隙擴(kuò)大黏膜通透性增加，放大患者對生理性酸反流的敏感性[12]。研究證實，壓力過大、睡眠不足和精神異常等因素均對食道生理性酸灌注敏感性產(chǎn)生一定影響[13]。

1.3 臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn) RH臨床表現(xiàn)為反酸，胸前區(qū)燒灼感、疼痛等不適,極易與FH及NERD患者的相混淆，相關(guān)研究表明與FH患者相比，RH患者更容易表現(xiàn)出焦慮、緊張等精神問題[14-15]。

羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：（1）患者的反酸，胸前區(qū)燒灼感、疼痛等癥狀在確診前6個月開始，每周至少出現(xiàn)兩次。（2）食道黏膜在內(nèi)鏡下表現(xiàn)正常，排除糜爛性食管炎等器質(zhì)性病變。（3）食道測壓可表現(xiàn)為抗反流屏障功能衰減，食管胃交界處收縮指數(shù)(esophagogastric junction contractile index，EGJ-CI) 低于正常人群。（4）排除如賁門失弛緩癥等食管運(yùn)動障礙性疾病。（5）24小時PH-阻抗監(jiān)測檢查顯示酸暴露時間(acid exposure time，AET)正常，癥狀指數(shù) (symptom index，SI) >50%或癥狀相關(guān)概率 (symptom association probability，SAP) >95%。患者酸暴露時間正常,無病理性酸反流，但SI、SAP為陽性，其癥狀的出現(xiàn)與酸反流呈正相關(guān)則診斷為反流高敏，應(yīng)用PPI類藥物有一定療效[16]。

1.4 西醫(yī)治療

1.4.1 調(diào)整生活習(xí)慣 充分告知患者生活習(xí)慣在RH病程進(jìn)展中的重要性，減少高糖高脂、煙酒及辛辣刺激飲食攝入；適當(dāng)減重、稍抬床頭亦可使癥狀稍緩解[10]。高壓、焦慮抑郁等精神心理轉(zhuǎn)變同樣與患者癥狀好轉(zhuǎn)情況息息相關(guān)，注意開導(dǎo)患者保持積極心態(tài)，緩解心身壓力[13]。

1.4.2 藥物療法

1.4.2.1 質(zhì)子泵抑制劑 質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)能夠特異性地抑制胃壁細(xì)胞H+，K+-ATP酶活性,阻斷胃酸形成的中間環(huán)節(jié)，提升胃液PH值，減少酸反流對敏感食管的影響[17]。Watson等觀察12例RH患者，6例FH患者服用奧美拉唑后癥狀改善情況。研究對比發(fā)現(xiàn)83.3%的RH患者服用奧美拉唑后反酸癥狀緩解，生活質(zhì)量指標(biāo)明顯提升；FH患者癥狀、生活質(zhì)量未見改善[18]。目前在RH治療中PPIs作用機(jī)制尚未完全明確，需要更多試驗來評估實際療效指導(dǎo)臨床用藥。

1.4.2.2 H2受體阻滯劑 H2受體阻滯劑(histamine-2-receptor antagonist，H2RA)對胃壁腺細(xì)胞表面H2受體具有高度選擇性，可競爭性阻截組胺激活H2受體。Rodriguez等在一項隨機(jī)對照試驗中發(fā)掘雷尼替丁能夠明顯改善功能性燒心患者（羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)）胸前區(qū)燒灼疼痛癥狀[19]。

1.4.2.3 鉀離子競爭酸阻滯劑 鉀離子競爭酸阻滯劑(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)起效較為迅速、藥效穩(wěn)定且維持時間長。相關(guān)研究表明，沃諾拉贊可明顯縮短黏膜恢復(fù)所需時間，對于控制胃酸分泌具有良好成效，可有效緩解患者燒心感[20-21]。

1.4.2.4 促動力劑 有關(guān)試驗顯示[22]，促動力劑可短暫抑制食道括約肌松弛度，提升食道下段括約肌(lower esophageal sphincter, LES)壓力強(qiáng)度。聯(lián)合使用PPI類抑酸劑，食管蠕動功能及胃排空能力得到增強(qiáng)，可增加食道的酸清除力，緩解部分RH患者癥狀。

1.4.2.5 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 部分RH患者病情狀態(tài)受到精神心理因素調(diào)控，診治時應(yīng)充分結(jié)合患者精神狀況，予適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)調(diào)節(jié)劑緩解癥狀。阿米替林、丙咪嗪等為臨床常見三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）。主要采取抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5- HT）和去甲腎上腺素 （noradrenaline，NE）的再攝取功能，改善患者抑郁焦慮狀態(tài)，對功能性食道疾病有較好療效[23-24]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)通過阻滯突觸前膜5-HT的再攝取能力，提升突觸間隙5-HT的濃度，從而抗擊心理焦慮抑郁[25]。SSRIs包括帕羅西汀、氟西汀和西酞普蘭等藥物，相關(guān)研究表明SSRIs能夠改善RH、FH等功能性食道疾病患者燒心癥狀[26]。Viazis[27]等通過75名反流高敏患者隨機(jī)接受西酞普蘭20 mg或安慰劑的對照試驗，驗證西酞普蘭能夠緩解RH患者癥狀，有效控制燒心感及胸骨后隱痛。Ostovaneh等在隨機(jī)雙盲試驗中納入84名內(nèi)鏡陰性且24 h食管酸暴露正常的反酸燒心患者，應(yīng)用氟西汀、奧美拉唑與安慰劑治療，研究發(fā)現(xiàn)氟西汀療效優(yōu)于奧美拉唑與安慰劑，患者反酸燒心癥狀得到明顯改善，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義[28]。腺苷拮抗劑、茶堿及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑通過調(diào)節(jié)患者心理狀態(tài)改善食道酸敏感癥狀。TRPV-1受體拮抗劑為RH的治療提供新的思路，TPRV-1受體為遍布全身的非選擇性陽離子受體，辣椒素、高溫和酸性環(huán)境等內(nèi)外源性刺激使其活化。一項以小鼠為模型的研究中，TRPV-1受體拮抗劑在藥理上預(yù)防食管炎癥作用得到挖掘[29]。Krarup等[30]證明在熱刺激基礎(chǔ)上加用TRPV-1受體拮抗劑后，患者對疼痛的敏感性下降，痛閾值提升，但在其他疼痛刺激中的差異還需進(jìn)一步完善。

1.4.3 抗反流手術(shù)治療 目前Stretta射頻治療，磁珠抗反流術(shù)，Nissen胃底折疊術(shù)等抗反流手術(shù)治療RH尚未普及，僅在少數(shù)PPIs、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑等藥物治療無效的患者中采用，手術(shù)需嚴(yán)格把握其適應(yīng)癥。相關(guān)研究表明，PPIs治療無效的SI陽性患者經(jīng)Nissen胃底折疊術(shù)治療后，癥狀較前明顯改善[31]。一項針對78例經(jīng)PPIs治療無效的酸反流相關(guān)患者的隨機(jī)對照試驗中，患者隨機(jī)分為腹腔鏡下Nissen胃底折疊術(shù)治療、積極藥物治療(奧美拉唑+巴氯芬)和對照藥物治療(奧美拉唑+安慰劑)。研究發(fā)現(xiàn)，以生活質(zhì)量指標(biāo)衡量療效時，抗反流手術(shù)評分優(yōu)于積極藥物治療與對照藥物治療[32]。

2 中醫(yī)學(xué)對反流高敏的認(rèn)識

反流高敏感并未出現(xiàn)在歷代中醫(yī)典籍中，依據(jù)其體征癥狀，多歸于“吞酸” “泛酸”“嘈雜氣”等病證范疇中。病位多屬食道，與肝膽脾胃等臟腑有著緊密關(guān)聯(lián)。

2.1 病因病機(jī)

飲食起居失常、六邪侵襲人體、憂思惱怒情志不暢、稟賦不足等因素所致肝失疏泄，胃失和降，向上沖逆，侵犯食管，故作吞酸。日久脾虛胃弱，脾氣溫煦、推動、防護(hù)功能下降，血液運(yùn)行不暢致使黏膜血流阻滯,賁門失于固攝,氣機(jī)升降失調(diào)而致吞酸反復(fù)發(fā)作。故病機(jī)主要包含虛實兩方，虛則脾虛胃弱，實則肝郁氣滯，痰瘀互結(jié)?！端貑?至真要大論》曰：“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱。”強(qiáng)調(diào)本病多屬熱病范疇；《壽世保元》有云：“夫酸者肝木之味也，由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也。”肝主情志，故本病與情志因素關(guān)聯(lián)性較大，患者病勢易反復(fù)且多伴有情緒障礙，肝氣郁結(jié)迫使胃氣不降向上沖逆。現(xiàn)代醫(yī)家唐旭東[33]認(rèn)為吞酸根本病機(jī)為胃氣失于和降, 逆行而上,主張以“通降法”為宗旨，《醫(yī)貫》云：“咽系柔空，下接胃本，為飲食之路?！惫释饨滴笧橹刂兄?。清末醫(yī)家龔居中有云： “吞酸乃濕熱積于脾，伏于肺胃之間”。脾虛胃弱，飲食不得運(yùn)化，積于中焦脾胃之間，日久濕中化熱，熏蒸成痰，隨胃氣沖逆。

2.2 中醫(yī)療法

2.2.1 中藥療法 反流高敏治療過程中深刻體現(xiàn)出辨證論治思想。參考《消化系統(tǒng)常見病胃食管反流病中醫(yī)診療指南(基層醫(yī)生版)》[34],并結(jié)合古今諸位醫(yī)家臨床經(jīng)驗[35-37]，將證型大致分為以下類別：膽熱犯胃證、瘀血阻絡(luò)證、寒熱錯雜證、肝胃失和證、痰氣互阻證、中虛氣逆證。

膽熱犯胃證臨床癥狀以嘈雜惡心呃逆，心煩口渴痰多為主，小便短赤，舌質(zhì)深紅苔黃，脈滑數(shù)。李軍祥教授[38-39]自創(chuàng)和胃降逆方（黃芩、黃連、干姜、清半夏、浙貝母、蒲公英、龍膽草、枳實、全瓜蔞等），方中諸藥條暢氣機(jī)，調(diào)節(jié)陰陽，膽胃并治，可有效緩解患者反酸呃逆、心煩痰多等不適，治療組和胃降逆方臨床總有效率92%，高于對照組90%,且停藥3月后治療組復(fù)發(fā)情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

瘀血阻絡(luò)證多表現(xiàn)為胸骨后刺痛，痛有定處，胃食道嘈雜泛酸、舌紫暗，脈緊澀。唐艷萍教授等[40]開展為期8周的隨機(jī)對照研究，將63例辨證分型為瘀血阻絡(luò)型難治性反流性食管炎患者分為西藥組(雷貝拉唑，伊托必利,鋁碳酸鎂)、中藥組(活血通降方)、針?biāo)幒嫌媒M(活血通降方;針刺合谷、內(nèi)關(guān)、中脘、足三里、血海、公孫等穴位)。分析發(fā)現(xiàn)癥狀學(xué)評分方面針?biāo)幒嫌媒M較中藥組顯著，并且均優(yōu)于西藥組(P<0.05);內(nèi)鏡下食管黏膜愈合情況西藥組優(yōu)于針?biāo)幉⒂媒M優(yōu)于中藥組(P<0.05),結(jié)果表明活血通降方聯(lián)合針灸治療可顯著改善患者反酸燒心及胸骨后不適癥狀，有效防控疾病再次發(fā)作，西藥組在促進(jìn)食管黏膜愈合方面作用較為明顯。

寒熱錯雜證主要表現(xiàn)為上脘嘈雜泛酸或灼痛，發(fā)作有時，口中無味不思飲食，肢體倦乏沉重，大便稀溏，舌淡紅，脈細(xì)滑數(shù)。凌永愛等[41]觀察平調(diào)寒熱法治療寒熱錯雜型難治性反流性食管炎患者癥狀的緩解情況，觀察組予平調(diào)寒熱法自擬方（白術(shù)、茯苓、陳皮、黃芩、黨參、雞內(nèi)金、神曲、干姜、砂仁、白及、清半夏、煅瓦楞子），對照組予奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利，觀察組胃鏡下黏膜愈合積分及總有效率均優(yōu)于對照組 (P<0.05)，表明平調(diào)寒熱方有助于患者泛酸灼痛癥狀改善且能夠促進(jìn)食管黏膜屏障的修復(fù)。

肝胃失和證多表現(xiàn)為時時泛酸，脅肋部竄脹感，憂思惱怒后加劇，苔黃，脈弦?？孜南冀淌赱42]運(yùn)用疏肝健脾、制酸和胃法治療吐酸-肝郁脾虛瘀熱證，自擬方采用柴胡、赤芍、枳殼、黃芩、半枝蓮、生姜、萊菔子、海螵蛸、白及等藥物。方中諸藥相輔相成，氣血兼顧，肝胃并治，共奏和胃降逆之功。袁紅霞教授[43]將80例肝胃不合型難治性GERD患者隨機(jī)分為中藥治療組（旋覆代赭湯加味）和西藥對照組（奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利）。研究發(fā)現(xiàn)中藥治療組總有效率高于對照組（P<0.05），旋覆代赭湯加味可通過調(diào)控消化道激素水平，食管下段括約肌收縮功能來緩解患者反酸燒心、兩脅脹滿等癥狀，同時調(diào)節(jié)患者精神心理狀態(tài)。

痰氣互阻證表現(xiàn)為吞酸時作，上脘部滿悶不舒，偶有燒心感，咽喉梗阻感，吐咽不暢，舌紅，苔白，脈滑。朱生樑先生[44]診治痰氣互阻、瘀熱互結(jié)證，應(yīng)用專方瓜蔞皮、法半夏、川芎、香附、丹參、桃仁、柴胡、白芍、延胡索、川楝子、枳殼、陳皮等。諸藥共筑氣行郁解，痰化結(jié)散，陰陽調(diào)和之功，可顯著改善患者燒心及咽喉異物感癥狀。

中虛氣逆證多以上脘泛酸噯氣，隱痛脹滿為主；兼見神倦體乏食少，大便溏薄等表現(xiàn)，舌淡脈細(xì)。安禎祥等觀察60例中虛氣逆證反酸燒心患者，對照組予雷貝拉唑;治療組加用自擬胃康方，研究發(fā)現(xiàn)治療組在胃鏡下黏膜表現(xiàn)、中醫(yī)癥候改善積分及胃食管反流癥狀自評積分均優(yōu)于對照組 (P<0.01) ；隨訪治療組復(fù)發(fā)率21.4%，明顯低于對照組52.4% (P<0.05)[45]。

2.2.2 針灸療法 針灸治療反流高敏兼見療效迅速，無毒副作用等優(yōu)勢?！端貑?至真要大論》曰： “膺俞中膺，背俞中背，肩膊虛者，取之上?！敝委煏r根據(jù)其特點取足陽明胃經(jīng)，足太陰脾經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)等經(jīng)絡(luò)溝通調(diào)和人體氣血陰陽。夏興洲等[46]經(jīng)過辨證論治法和近端取穴法，施用平補(bǔ)平瀉針法針刺內(nèi)關(guān)、太沖、公孫、中脘、足三里等穴位,以達(dá)益胃健脾、降逆止痛之效。針刺治療后患者癥狀積分較治療前減少（P=0.000）;患者食道下段括約肌功能異常率明顯降低(P=0.004)。白興華等[47]在一項隨機(jī)對照研究中予針刺組針灸刺激背部督脈T3-T12棘突下穴位與非穴位，對照組口服藥物奧美拉唑聯(lián)合黛力新，由此對照評估兩組患者反酸燒心癥狀及心理狀態(tài)改善情況，治療后針刺組反流性疾病診斷問卷評分、焦慮抑郁自評量表顯示患者癥狀、心理好轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于對照組 (P<0.05)。

3 小結(jié)

隨著生活節(jié)奏加快，RH發(fā)病率呈上升趨勢，病情易隨情緒波動反復(fù)發(fā)作。目前RH發(fā)病機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步研究闡明。臨床缺乏針對性治療手段，多應(yīng)用抑酸劑、促動力劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑等藥物緩解不適。祖國醫(yī)學(xué)多將其歸于“吞酸” “泛酸”“嘈雜氣”范疇，根據(jù)其病因病機(jī)辨證論治，四診合參，實則疏肝理氣、祛邪和胃，虛則補(bǔ)虛瀉實、健脾養(yǎng)胃，采取中藥與針灸等方法治療，可多靶點多途徑緩解患者癥狀，改善其心理狀態(tài)。目前RH的中醫(yī)治療仍面臨著各醫(yī)家辨證分型不一致，治療結(jié)果欠缺標(biāo)準(zhǔn)評價等系列問題，仍需深入研究，開展相關(guān)臨床試驗制定規(guī)范。