邱煜 ，曾小芳 ，應潔雅 ，相文忠

（1.浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，浙江杭州310053；2.杭州市第三人民醫(yī)院，浙江杭州310009）

鮮紅斑痣（Port wine stains，PWS）又稱葡萄酒色斑，為發(fā)生于真皮乳頭層以及網(wǎng)狀層的毛細血管擴張畸形，發(fā)病率約0.3%～0.5%。既往多使用脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL）來選擇性地加熱血管內的血紅蛋白而使血管內血液凝固，達到治療閉塞真皮淺層擴張畸形的毛細血管的目的。雖然大多數(shù)患者對PDL治療有良好的反應，但是臨床上觀察到隨著治療次數(shù)的增加，PWS對PDL的治療體現(xiàn)出不同程度的抵抗，以及治療后消退不均勻和瘢痕的產(chǎn)生等不良反應給治療帶來了大挑戰(zhàn)。自1991年光動力療法（PDT）首次被用于治療鮮紅斑痣以來[1]，PDT治療PWS逐漸被廣泛接受，而且光敏劑和光源及波長的選擇和搭配也在進一步地優(yōu)化。PDT是指靜脈注射光敏劑，光敏劑被血管內皮細胞選擇性吸收，然后采取適當光源照射，產(chǎn)生大量高反應性單線態(tài)氧，實驗研究顯示單線態(tài)氧能夠使膽甾醇和蛋氨酸變性[2]，從而導致血管內皮細胞凋亡、自噬或壞死。Ma等[3]通過實驗表明病變組織接受PDT治療后，血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體的表達明顯下調，從而使血管內皮細胞生成減少，擴張畸形的毛細血管閉塞并吸收，這個結果在原理上解釋了PDT的生物學效應。我國的大樣本數(shù)據(jù)中，患者年齡集中在14～65歲[4-5]，兒童患者治療病例較少，本文就目前的治療狀況綜述PDT治療PWS對成人的治療效果和安全性，以及對兒童患者的治療展望。

1 PDT的發(fā)展

PDT治療由2部分組成：光敏劑和光源，自光動力問世以來，光敏劑和激光種類及搭配方式也在不斷優(yōu)化。

臨床上用于治療疾病的光敏劑多種多樣，鑒于光敏劑的光敏性和代謝周期以及在各類組織中的聚集程度，用于PWS的光敏劑經(jīng)歷了從癌光啉（PSD-007）[1]、5-氨基酮戊酸（5-ALA）[6]，到海姆柏芬[7]（Hemoporfin，HMME）。綜合地說，PSD-007的光敏性強，但是光敏期長，而HMME有著良好的光敏性和更短的半衰期，因此術后日常生活中的光敏不良反應發(fā)生率幾乎可以忽略不計[8-10]。除此之外，新一代光敏劑NPe6曾在2012年用于動物實驗[11]，而后在2017年應用于人體并檢測皮膚熒光[12]，證實了NPe6的治療效果以及較低的光敏性，但是未曾廣泛應用于PWS的治療。他拉泊芬鈉治療腫瘤已經(jīng)趨于成熟，并于2015年用于PWS的臨床治療[13]，或可成為治療PWS的新一代可選擇的光敏劑。

因考慮波長和劑量，光源相比光敏劑的發(fā)展顯得更復雜一些。自1991年來，顧瑛等[1]綜合考慮皮膚厚度及光源種類已選擇了相應的波長，先后使用了氬離子激光（514.5 nm）、KTP激光（532 nm）以及銅蒸汽激光[7]（510.6/578.2 nm）并根據(jù)PWS的類型選擇功率密度50～100 mW/cm2，能量密度90～540 J/cm2，取得了良好的治療效果。但是因為銅蒸汽激光依賴水冷卻且儀器巨大，逐漸被取代。近年來發(fā)光二極管（LED）光源因其發(fā)射光譜窄，可以與最大吸收光敏劑很好地對應[14]，尤其有機LED可彎曲[15]從而能更好地適應皮膚曲度的特點，使得LED光源倍受關注。波長決定治療深度，學者們通過建立數(shù)字模型[15]確定532 nm為治療PWS的最適波長，而后Zhao等[4-5]的前瞻性臨床試驗證實了532 nm波長的有效性。

綜合PWS類型，光敏劑和激光種類及治療參數(shù)搭配不斷優(yōu)化。

2 PDT治療鮮紅斑痣的療效

在證實了PDT治療PWS的可行性之后，越來越多的患者接受了PDT治療并收到了良好的效果[16]。HMME從1996年[7]首次用于PWS治療后，一直在研究前列。直到2011年，首個HMME治療PWS的2期前瞻性臨床試驗[5]問世，研究入組16～50歲的患者分為2個階段治療（僅照光時間不同，分別為20 min、30 min），通過靜脈注射 HMME 5 mg/kg+KTP/532 nm連續(xù)光治療（功率密度80～100 mW/cm2，能量密度96～120 J/cm2），證實HMME光動力介導下的治療時間為20 min。同年我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準HMME上市。2016年Zhao等[4]進一步證實了HMME的療效，該研究入組440例14～65歲PWS患者，以3∶1的比例隨機分配為治療組和對照組。第一階段，治療組給予HMME 5 mg/kg+532 nm（KTP或者 LBO 連續(xù)光）80～100 mW/cm2，96～120 J/cm2對照組給予安慰劑+532 nm連續(xù)光照射。第二階段2組均予HMME 5 mg/kg+532 nm連續(xù)光治療，結果顯示第一階段治療后有效率為89.7%，顯著高于安慰劑組（24.5%，P＜0.000 1），第二階段治療后有效率達97.4%。HMME光動力顯示出良好的有效性和應用前景。

由于面頸部等暴露部位對兒童的社會心理影響巨大，兒童患者有更大的治療需求。然而兒童患者的皮損比起成人更表淺，血管直徑更小，對于治療參數(shù)的選擇以及術后護理的要求也會更高。區(qū)別于成人患者，迄今為止很少有大樣本治療兒童患者的報告。

中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院曾于2015年接診2例兒童患者，均予HMME 5 mg/kg+535 nm LED綠光治療。1.5歲患者治療后病變結痂，脫落后沒有疤痕，3歲患者治療后皮損變紅并腫脹，1周后消退。經(jīng)過2年隨訪，沒有觀察到復發(fā)，明確了PDT治療兒童PWS的良好效果[17]。在此之前，PDT治療PWS的最小年齡是3歲[18]。而后Li-Qiang等[19]治療了82例年齡在1～14歲之間PWS患者，予HMME 5 mg/kg+535 nm LED綠光治療，功率80～85 mW/cm2，照射 20～25 min。2 次 HMME-PDT 治療后24例治愈（29.27%），34例效果良好（41.46%），16例緩解（19.51%），8例無效（9.76%）。綜合治療結果可以看到，1～14歲的兒童，男女的治療效果差異無統(tǒng)計學意義，但是1～2歲的兒童治療效果要明顯好于3～14歲的兒童，頭頸部的治療效果明顯好于軀干和四肢，粉紅型明顯好于紫紅型。由此可見，早期治療的效果更加顯著，不良反應出現(xiàn)率更低，但是鑒于兒童的配合度和以及樣本量的不足，仍需大樣本試驗來論證。

3 PDT治療的安全性

治療過程中的疼痛是非常顯著而且可能對治療效果產(chǎn)生影響的一個因素。疼痛通常在照光7 min后開始產(chǎn)生，PDT帶冷風系統(tǒng)可以減輕疼痛，但減輕疼痛的指數(shù)仍然有限[20]。且在術前30 min服用5 mg羥考酮和325 mg對乙酰氨基酚對減輕疼痛沒有效果[21]。治療過程中的疼痛仍然是一個亟待解決的問題。治療后的不良反應中，輕度局部水腫無需干預可自行減退，重度水腫可以口服糖皮質激素治療。組織水腫在兒童患者中更常見，遠心端皮損更容易見到皮膚瘙癢和瘢痕，可能是因為面部血管更加豐富能更快清除激光所導致的炎性反應。治療中在第二次治療中，痂皮脫落比第一次更快，治療時的水腫等不良反應的發(fā)生率并不會隨著治療次數(shù)的增加而疊加[22]，提前服用糖皮質激素和紅藍光照射可以減輕組織水腫。

色素沉著或色素減退也是比較常見的不良反應，但大部分能在治療后一定時間內自行消退，且不會對治療效果產(chǎn)生影響。治療后的瘢痕形成比較少，多數(shù)與治療過度和術后護理不當有關[23]。HMME光動力治療后僅需避光1～2周，遠遠短于HpD-007的1～2個月，術后光毒性反應發(fā)生率大大減小，同時也加快了治療進程。

4 療效的影響因素

PWS的治療效果和分型密切相關，粉紅型的治療效果明顯優(yōu)于紫紅型和增厚型，數(shù)學模型[24]提示病變越嚴重血管直徑越大，血管中單態(tài)氧的平均濃度越小，為達到治療效果需要較長的照光時間和較大的給藥量，由此也解釋了皮損為紫紅色以及肥厚結節(jié)的患者，血管直徑越大，需要的光敏劑和照光量越大，因此盡早治療是十分必要的；女性患者或者頸部的皮損治療反應更好[4]，可能與局部皮膚血流量大小有關；嬰兒患者的血管擴張程度更低，而且皮膚色素含量顯著少于成人，由此因光動力治療所引起的不良反應會更低。

5 展望

在PDT開始用于治療PWS之前，甚至已經(jīng)在臨床上證實了其良好效果之后，仍有許多醫(yī)生選擇PDL，隨著PDT治療PWS患者人數(shù)的增加，將可在大樣本量上評估二者之間的優(yōu)劣。就目前已有的治療來看，PDT的療效和安全性是否更高呢?初步觀察，PDT治療PWS大有勝于PDL的趨勢。但是PDL比PDT更加依賴于治療操作和參數(shù)選擇，而且樣本量缺乏，因此目前進行大型多中心研究來比較這兩種治療方法的效果是不可行的。在未來還需要在更大樣本量的基礎上比較2種治療方法的有效性和并發(fā)癥的發(fā)生率，以選擇更好的治療PWS的方法。

因PDT治療PWS對于粉紅色的血管反應更好，而且皮損對兒童患者的成長可能會造成心理上的影響，因此早期治療時非常必要的。治療兒童患者PWS始終是一個巨大的挑戰(zhàn)，目前最廣泛的PDT治療方法為HMME+532 nm連續(xù)光，治療時長20 min。但是在激光治療所引起的劇烈燒灼感下，很難在20 min內保持兒童患者的治療姿勢，在未來還需進一步研究，取得更合適的光敏劑以及減輕疼痛的方法，提高治療效率減少時長。為了得到更好的治療效果并減少并發(fā)癥，需要適當改變波長。研究發(fā)現(xiàn)，457 nm和532 nm在兒童患者的PWS皮損中所產(chǎn)生的高反應性單線態(tài)氧量沒有本質的區(qū)別，鑒于兒童皮膚厚度，457 nm顯得更合適一些，痂皮發(fā)生率更低[25]。但由于這種改良后的治療方法并沒有經(jīng)過大樣本的檢測，故還未在臨床中普及使用。新型光敏劑HMME對血管內皮細胞的組織選擇性好，避光期短，給PDT治療PWS帶來了巨大的進步。410 nm[3]光源正在探索中，調整光源和光敏劑的搭配，增加療效并減少不良反應發(fā)生。

PDT治療PWS療效顯著，然而昂貴的治療費用限制了光動力的使用。目前尚沒有一種方法能完全治愈PWS。國際上鮮少報道PWS的形成機制，也沒有針對形成機制的治療方法，但初步研究顯示PKCα，PI3K，PDPK1 和 PLC-γ 的異常激活以及PP2A和DAG的在肥厚的PWS皮損內皮細胞、成纖維細胞中上調[26]，期待未來更加針對性、有效性的治療方法。