徐明安，榮書(shū)玲，李 保

冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的常見(jiàn)類(lèi)型，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。較多研究表明，炎癥在冠心病發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、冠狀動(dòng)脈斑塊侵蝕或破裂、心肌缺血損傷及缺血再灌注等過(guò)程[1-4]。白細(xì)胞介素-37作為一種新型抗炎細(xì)胞因子，在多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮著強(qiáng)大的抗炎作用[5-7]。相關(guān)研究顯示，白細(xì)胞介素-37在冠心病病人中表達(dá)增加并發(fā)揮著保護(hù)性作用[4，8-9]，但在冠心病中發(fā)揮保護(hù)性作用的分子機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)綜述白細(xì)胞介素-37的產(chǎn)生和免疫學(xué)特點(diǎn)，在冠心病發(fā)生、發(fā)展的作用和機(jī)制及治療冠心病的前景。

1 白細(xì)胞介素-37概述

1.1 白細(xì)胞介素-37的生成 2000年首次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-37的存在，之前被稱為白細(xì)胞介素-1F7，是白細(xì)胞介素-1家族細(xì)胞因子的一員，主要來(lái)源于單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞[6]。白細(xì)胞介素-37基因位于2q12-13號(hào)染色體上的白細(xì)胞介素-1基因簇內(nèi)，并緊鄰白細(xì)胞介素-1α和白細(xì)胞介素-1β調(diào)控區(qū)，其基因表達(dá)產(chǎn)物具有5個(gè)亞型(白細(xì)胞介素-37a、37b、37c、37d、37e)[6，10]。白細(xì)胞介素-37蛋白(分子量約為45 kDa)在多種細(xì)胞類(lèi)型、器官和組織中被發(fā)現(xiàn)[11]。與白細(xì)胞介素-1家族的其他成員相似，白細(xì)胞介素-37前體蛋白不含經(jīng)典信號(hào)肽，可抑制半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)，降低巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-37成熟和功能，在無(wú)Caspase-1激活情況下可分泌白細(xì)胞介素-37。有學(xué)者猜測(cè)，細(xì)胞內(nèi)白細(xì)胞介素-37的核轉(zhuǎn)運(yùn)和成熟白細(xì)胞介素-37的分泌均需要Caspase-1，而白細(xì)胞介素-37前體釋放與Caspase-1激活無(wú)關(guān)[12]。

1.2 白細(xì)胞介素-37的免疫學(xué)特點(diǎn) 白細(xì)胞介素-37是白細(xì)胞介素-1家族中唯一尚未發(fā)現(xiàn)小鼠同源基因的成員，但白細(xì)胞介素-37在小鼠體內(nèi)可發(fā)揮生物學(xué)作用[6]。白細(xì)胞介素-37轉(zhuǎn)基因小鼠揭示了白細(xì)胞介素-37廣泛的抗炎特性，如白細(xì)胞介素-37轉(zhuǎn)基因小鼠在內(nèi)毒素血癥[6]、結(jié)腸炎[13]、脊髓損傷[14]、腎臟缺血[15]和心肌缺血再灌注[16]中表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用。重組白細(xì)胞介素-37處理的野生型小鼠在脊髓損傷[14]和過(guò)敏性哮喘[17]中發(fā)揮保護(hù)作用。健康人血液白細(xì)胞介素-37含量較低[7]，但在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[6]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[18]等疾病中白細(xì)胞介素-37含量明顯升高，提示白細(xì)胞介素-37可能在炎癥條件下被誘導(dǎo)而大量表達(dá)。

2 白細(xì)胞介素-37在冠心病中的作用及機(jī)制

2.1 白細(xì)胞介素-37參與冠心病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程 根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)及臨床治療的不同將冠心病分為慢性冠狀動(dòng)脈疾病(chronic coronary artery disease，CAD)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)，而動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎(chǔ)[9]。Al等[4]研究顯示，ACS組病人白細(xì)胞介素-37表達(dá)高于CAD組。Boraschi等[7]通過(guò)免疫組化方法首次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-37在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的泡沫細(xì)胞中高表達(dá)。Ji等[19]分別對(duì)8例因糖尿病截肢病人的脛前動(dòng)脈粥樣硬化斑塊標(biāo)本和8例因交通意外截肢病人的正常脛前動(dòng)脈標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析，結(jié)果表明正常動(dòng)脈僅表達(dá)少量白細(xì)胞介素-37，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)白細(xì)胞介素-37表達(dá)升高。有研究顯示，ACS病人血漿白細(xì)胞介素-37、白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-18結(jié)合蛋白水平高于穩(wěn)定型心絞痛組和對(duì)照組[8]。多項(xiàng)研究顯示，白細(xì)胞介素-37在冠心病發(fā)生、發(fā)展中有一定的保護(hù)性作用[20-21]。

2.2 白細(xì)胞介素-37在冠心病發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.2.1 白細(xì)胞介素-37減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積 Mc Curdy等[22]給予小鼠高脂飲食10周后，高表達(dá)白細(xì)胞介素-37的小鼠動(dòng)脈斑塊發(fā)育和全身炎癥顯著減少。Ji等[19]在ApoE缺陷型(ApoE-/-)小鼠高脂飲食構(gòu)建的動(dòng)脈粥樣硬化模型發(fā)現(xiàn)，每周1 μg重組人白細(xì)胞介素-37蛋白腹腔注射(共10周)干預(yù)的小鼠主動(dòng)脈竇動(dòng)脈粥樣硬化病變面積明顯減小，免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞減少，血管平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白增加。白細(xì)胞介素-37處理的ApoE-/-糖尿病小鼠主動(dòng)脈根部動(dòng)脈粥樣硬化病變斑塊較小，斑塊易損性評(píng)分較低[23]。Liu等[20]在過(guò)表達(dá)白細(xì)胞介素-37的小鼠中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積減少，膠原蛋白水平增加。表明白細(xì)胞介素-37不僅可縮小斑塊面積，還可增加斑塊穩(wěn)定性。

2.2.2 白細(xì)胞介素-37減輕血管鈣化 有研究表明，鈣化的主動(dòng)脈樣本和冠狀動(dòng)脈鈣化病人血漿白細(xì)胞介素-37水平升高[24-25]，提示白細(xì)胞介素-37可能參與人類(lèi)動(dòng)脈鈣化過(guò)程。經(jīng)白細(xì)胞介素-37處理的ApoE-/-糖尿病小鼠，Von Kossa染色發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化面積減小，同時(shí)結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素-37通過(guò)調(diào)節(jié)骨保護(hù)素和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)而減輕血管鈣化[23]，提示白細(xì)胞介素-37通過(guò)減輕血管鈣化進(jìn)而在冠心病中發(fā)揮保護(hù)性作用。

2.2.3 白細(xì)胞介素-37可能是冠心病預(yù)后的預(yù)測(cè)因子 Liu等[26]研究顯示，ACS組病人血漿白細(xì)胞介素-37含量明顯升高，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前循環(huán)白細(xì)胞介素-37含量與急性ST段抬高型心肌梗死病人住院后不良心血管事件發(fā)生率密切相關(guān)。Yang等[27]研究顯示，ACS病人白細(xì)胞介素-37水平升高，且病人入院時(shí)白細(xì)胞介素-37基線水平升高與不良預(yù)后相關(guān)。Ji等[8]研究顯示，ACS病人血漿白細(xì)胞介素-37水平與N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)，而NT-proBNP、LVEF均為心功能指標(biāo)，因此結(jié)果提示白細(xì)胞介素-37可能為冠心病不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

2.3 白細(xì)胞介素-37在冠心病中發(fā)揮保護(hù)性作用的相關(guān)機(jī)制

2.3.1 白細(xì)胞介素-37可能抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB激活 冠心病病人外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β等炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，給予重組白細(xì)胞介素-37處理后冠心病相關(guān)炎性細(xì)胞因子降低，表明白細(xì)胞介素-37在冠心病中具有抗炎作用[9]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，采用脂多糖處理野生型和白細(xì)胞介素-37轉(zhuǎn)基因小鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞0.5～24 h，白細(xì)胞介素-37轉(zhuǎn)基因小鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB活性明顯減弱[28]。小鼠構(gòu)建的急性心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，使用重組人白細(xì)胞介素-37治療1周，可有效抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB激活及髓過(guò)氧化物酶表達(dá)，有效改善心臟功能[11]。Wu等[16]研究顯示，重組白細(xì)胞介素-37可減少心肌缺血再灌注模型小鼠心肌梗死面積，并抑制Toll樣受體-4表達(dá)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB激活。

2.3.2 白細(xì)胞介素-37可能抑制RHO相關(guān)蛋白激酶的激活 有研究顯示，ACS病人中誘發(fā)炎癥的RHO相關(guān)蛋白激酶活性高于正常對(duì)照組，表明RHO相關(guān)蛋白激酶的激活在ACS中發(fā)揮著重要的作用[29]。RHO相關(guān)蛋白激酶激活的抑制在法舒地爾誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用中發(fā)揮重要的作用[30]。因此，白細(xì)胞介素-37是否影響RHO相關(guān)蛋白激酶通路的激活引起了研究者的關(guān)注，Yang等[27]觀察到高濃度白細(xì)胞介素-37逆轉(zhuǎn)了PMBC缺血再灌注損傷后RHO相關(guān)蛋白激酶活性的增加，而RHO相關(guān)蛋白激酶抑制劑可顯著降低心肌缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α表達(dá)[30]。表明白細(xì)胞介素-37可能通過(guò)抑制RHO相關(guān)蛋白激酶的激活而在ACS中發(fā)揮抗炎作用。

2.3.3 白細(xì)胞介素-37參與先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)調(diào)節(jié) 動(dòng)脈粥樣硬化的特征病變?cè)谟谥|(zhì)蓄積和動(dòng)脈壁的慢性炎癥，涉及免疫應(yīng)答。相關(guān)研究表明，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞均參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[31-33]。Ji等[19]檢測(cè)了兩組小鼠脾臟的不同淋巴細(xì)胞，與對(duì)照組比較，白細(xì)胞介素-37組輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th1)和Th17細(xì)胞頻率降低，而白細(xì)胞介素-37組調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)頻率增加。以往研究表明，白細(xì)胞介素-37可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞活化，并導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞的分化抗原86(cluster of differentiation，CD86)和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ)表達(dá)降低[6]。Ji等[19]采用流式細(xì)胞術(shù)分析動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠脾臟單細(xì)胞懸液，結(jié)果顯示采用白細(xì)胞介素-37處理的小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞CD86和MHC-Ⅱ表達(dá)水平降低。提示白細(xì)胞介素-37可能通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細(xì)胞極化及樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟進(jìn)而在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮保護(hù)性作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，在未患自身免疫性疾病成年人中，PBMC和淋巴細(xì)胞亞群比例與冠心病發(fā)生率無(wú)明顯相關(guān)性[34]。相關(guān)研究表明，ACS病人存在Th17/Treg功能失衡[35]，ACS病人循環(huán)Treg頻率降低，Th1和Th17頻率升高，給予白細(xì)胞介素-37處理ACS病人PBMC后Treg表達(dá)增加，同時(shí)抑制了Th1和Th17表達(dá)，且白細(xì)胞介素-37處理ACS病人樹(shù)突狀細(xì)胞獲得了耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞，而耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞促進(jìn)了Treg擴(kuò)增，減少了Th1和Th17細(xì)胞[36]。白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1認(rèn)為是Treg的效應(yīng)細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1在冠心病中發(fā)揮保護(hù)性作用[19，37]，因此，推測(cè)白細(xì)胞介素-37可能通過(guò)調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在冠心病中發(fā)揮保護(hù)性作用。

2.3.4 白細(xì)胞介素-37對(duì)血脂的影響 血液循環(huán)中脂質(zhì)水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要原因[38]，因此，白細(xì)胞介素-37與血脂的關(guān)系引起了研究者的關(guān)注。有研究顯示，高脂飲食喂養(yǎng)16周的白細(xì)胞介素-37轉(zhuǎn)基因小鼠，血漿自由脂肪酸和三酰甘油明顯減少[39]。高脂飲食構(gòu)建的動(dòng)脈粥樣硬化模型給予外源性白細(xì)胞介素-37，未觀察到小鼠體重和血脂水平的明顯變化[19]。相關(guān)研究表明，巨噬細(xì)胞吞噬修飾后的脂類(lèi)物質(zhì)無(wú)法代謝，并發(fā)生病理改變轉(zhuǎn)化成為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞下積聚是動(dòng)脈粥樣硬化早期形成的標(biāo)志[1，38]。白細(xì)胞介素-37的表達(dá)不僅導(dǎo)致炎癥介質(zhì)減少，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞增殖、凋亡和轉(zhuǎn)歸，并減少脂質(zhì)攝取[22]。白細(xì)胞介素-37是否直接調(diào)節(jié)血脂水平尚不明確，可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取影響冠心病病情進(jìn)展。

3 小 結(jié)

白細(xì)胞介素-37作為一種新型抗炎細(xì)胞因子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明白細(xì)胞介素-37在冠心病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著保護(hù)性作用。白細(xì)胞介素-37的保護(hù)性機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血脂攝取、核轉(zhuǎn)錄因子κB、RHO相關(guān)蛋白激酶激活及免疫應(yīng)答反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，為冠心病的預(yù)防及治療提供了新思路。上述機(jī)制多數(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，還需大量臨床研究、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步驗(yàn)證。

進(jìn)行的Canakinumab抗炎性血栓形成結(jié)果研究[40]，采用甲氨蝶呤進(jìn)行非特異性抗炎癥治療的心血管炎癥減輕試驗(yàn)[41]及秋水仙堿心血管轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)[42]均顯示了抗炎在動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病治療中的潛在價(jià)值。隨著對(duì)白細(xì)胞介素-37的深入研究，其在冠心病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均顯示出了治療潛力[9，19，23，36]。一項(xiàng)研究表明，給予老年小鼠重組人白細(xì)胞介素-37短期治療，可改善老年小鼠血管內(nèi)皮功能、運(yùn)動(dòng)耐力及葡萄糖代謝等[43]，進(jìn)一步表明白細(xì)胞介素-37治療冠心病治的潛力。今后仍需大量研究探討白細(xì)胞介素-37在治療冠心病中如何發(fā)揮出最佳療效。