公威 聶紹平

100029 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

高齡是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是ACS患者最強(qiáng)的死亡預(yù)測(cè)因素之一[1]。既往研究顯示，1/3因急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)住院的患者年齡≥75歲，2/3因AMI而死亡的患者年齡≥75歲[2]。然而，關(guān)于老年患者臨床治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍較缺乏，僅不到7%的ACS臨床研究納入了老年(≥75歲)患者[2]。老年ACS 患者的治療已成為心血管醫(yī)師面臨的最棘手問題之一。

ACS抗栓治療時(shí)合并顱內(nèi)出血是抗栓治療的致死性并發(fā)癥，超過1/3的顱內(nèi)出血為致死性出血[3-4]。研究顯示，與未發(fā)生顱內(nèi)出血的患者相比，發(fā)生顱內(nèi)出血的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23倍。大量研究證實(shí)，高齡與抗栓治療時(shí)合并顱內(nèi)出血密切相關(guān)。Blee MACS注冊(cè)研究顯示，高齡是ACS患者顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。薈萃分析顯示，年齡每增長(zhǎng)10歲顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)升高1.6倍[6]。因此，老年ACS患者在抗栓治療中防治顱內(nèi)出血至關(guān)重要。

1 老年患者易發(fā)生顱內(nèi)出血的機(jī)制

老年ACS 患者臨床情況復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多不典型，且合并癥多，抗栓治療合并顱內(nèi)出血的發(fā)生率高，主要原因包括：(1)臨床因素：老年患者往往合并多種心理和生理疾病，影響并可能同時(shí)服用多種藥物，且藥物間可能存在相互作用[7]；(2)病理生理變化：老年患者臟器功能衰退，藥物吸收、分布、代謝和排泄均出現(xiàn)相應(yīng)變化[2]；(3)凝血功能：老年患者常呈高凝狀態(tài)，存在慢性炎癥，血小板數(shù)量降低，凝血功能異常[8]；(4)血管的病理狀態(tài)：老年人的血管修復(fù)機(jī)制下降，損傷修復(fù)機(jī)制受損及內(nèi)皮功能受損，并可能已形成動(dòng)脈瘤。另外，老年患者的血管脆性增加，血管通透性增高。

2 老年ACS患者預(yù)防顱內(nèi)出血的策略

2.1 合理選擇和使用抗栓藥物

合理選擇和使用抗栓藥物是預(yù)防老年患者抗栓治療發(fā)生顱內(nèi)出血的關(guān)鍵策略，包括：(1)縮短雙聯(lián)抗血小板治療(dual-antiplatelet therapy，DAPT)時(shí)程：2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)《非ST段抬高型ACS診療指南》建議，高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者DAPT時(shí)程可考慮縮減到3個(gè)月，極高?；颊呱踔量紤]縮減至1個(gè)月[9]。老年ACS患者需嚴(yán)格進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)，適當(dāng)縮短DAPT時(shí)程；(2)P2Y12受體抑制劑單藥維持：GLOBAL LEADERS研究顯示，縮短DAPT療程的P2Y12受體抑制劑的單藥治療方案不劣于標(biāo)準(zhǔn)的DAPT方案[10]。隨后發(fā)布的SMART-CHOICE研究、STOPDAPT-2研究、TWILIGHT研究等也得到相似結(jié)論[11-13]?；诖?，縮短DAPT療程的P2Y12受體抑制劑的單藥治療方案也首次被納入2020年ESC《非ST段抬高型ACS診療指南》[9]。ACS或置入藥物涂層支架(drug-eluting stent，DES)患者在短期DAPT后接受P2Y12受體抑制劑單藥治療可作為一種平衡缺血-出血風(fēng)險(xiǎn)的新策略；(3)謹(jǐn)慎應(yīng)用新型P2Y12受體抑制劑：PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛增加非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)大出血和總出血發(fā)生率[14]。KAMIR-NIH的研究也證實(shí)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛在≥75歲患者中的TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[15]；(4)由“強(qiáng)效”藥物降階為“弱效”藥物：TOPIC研究納入645例ACS行PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)無事件的患者，研究結(jié)果顯示，P2Y12受體抑制劑降階治療(新型P2Y12受體抑制劑換用氯吡格雷)同樣獲益[16]。TROPICAL-ACS研究評(píng)估ACS患者PCI 術(shù)后7 d“降階”P2Y12受體抑制劑的有效性和安全性。結(jié)果顯示，“降階”治療組未增加缺血風(fēng)險(xiǎn)且出血風(fēng)險(xiǎn)有下降趨勢(shì)[17]；(5)減少抗血小板藥物的使用劑量：PEGASUS-TIMI 54研究顯示，與替格瑞洛90 mg組相比，替格瑞洛60 mg組未增加心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率[18]；(6)使用口服抗凝劑的患者減少聯(lián)合用藥：基于WOEST研究、PIONEER AF-PCI研究、RE-DUAL PCI研究等研究結(jié)果[19-21]，2020年ESC《非ST段抬高型ACS診療指南》建議，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可將三聯(lián)抗栓治療的時(shí)程縮短至1周，且優(yōu)先選用新型口服抗凝劑[9]；(7)PCI術(shù)中抗凝使用比伐蘆定：BRIGHT研究顯示，AMI患者急診PCI術(shù)中抗凝使用比伐蘆定減少出血，增加凈獲益[22]。近期發(fā)表的薈萃分析提示，PCI后延時(shí)應(yīng)用比伐蘆定可有效減少急性支架內(nèi)血栓[23]。筆者認(rèn)為，對(duì)于擬行PCI且出血風(fēng)險(xiǎn)為中、高危的老年ACS患者，術(shù)中選用比伐蘆定抗凝更安全。

2.2 高危出血風(fēng)險(xiǎn)的老年ACS患者可考慮行頭顱影像學(xué)檢查指導(dǎo)抗栓治療

近期發(fā)表的一項(xiàng)多中心觀察性研究納入937例長(zhǎng)期服用口服抗凝藥的患者，并行頭顱MRI檢查，平均隨訪(23.1±6.8)個(gè)月[24]。結(jié)果顯示，MRI檢查發(fā)現(xiàn)的腦微出血和白質(zhì)高強(qiáng)度與顱內(nèi)出血的發(fā)生密切相關(guān)，且其預(yù)測(cè)價(jià)值甚至高于現(xiàn)行指南推薦的出血評(píng)分(HAS-BLED評(píng)分)。筆者建議，高危出血風(fēng)險(xiǎn)的老年ACS患者可考慮在抗栓治療前行頭顱影像學(xué)檢查(磁敏感加權(quán)成像)指導(dǎo)患者的抗栓治療。

3 合并顱內(nèi)出血患者的處理

3.1 顱內(nèi)出血的診斷與評(píng)估

ACS患者一旦發(fā)生顱內(nèi)出血，應(yīng)盡快聯(lián)合心血管內(nèi)科、神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、影像科等多學(xué)科評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，共同制定治療方案。主要評(píng)估方法包括：(1)臨床評(píng)估：首先對(duì)患者生命體征、意識(shí)狀態(tài)、顱神經(jīng)麻痹癥狀、病理征陽性等進(jìn)行評(píng)估，并借助卒中量表評(píng)估病情嚴(yán)重程度、判斷患者病情；(2)影像學(xué)評(píng)估：頭顱CT檢查是診斷早期腦出血的金標(biāo)準(zhǔn)；(3)出血量評(píng)估：由神經(jīng)科及影像科醫(yī)生結(jié)合頭顱CT平掃判斷出血量的大小。顱內(nèi)出血后應(yīng)及時(shí)復(fù)查頭顱CT檢測(cè)出血量變化。

3.2 抗栓藥物的管理

研究顯示，超過1/3的顱內(nèi)出血為致命性出血。筆者認(rèn)為，顱內(nèi)出血的早期應(yīng)停用抗栓。血小板激活是止血的重要機(jī)制，抗血小板藥物可導(dǎo)致血腫增大[25]。Thompson等[26]研究顯示，與未使用抗血小板藥物的患者相比，使用抗血小板藥物的顱內(nèi)出血患者的血腫更大。2018年JAMA雜志發(fā)表的一項(xiàng)納入141 311例顱內(nèi)出血患者的研究顯示，與未使用抗血小板藥物的患者相比，使用DAPT的患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究的薈萃分析證實(shí)，顱內(nèi)出血患者使用抗血小板藥物可導(dǎo)致病死率增高[28]。2016年《ACS抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識(shí)》建議，腦出血量大導(dǎo)致生命體征紊亂或經(jīng)評(píng)估有極大死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者，或腦出血量較大引發(fā)新的神經(jīng)功能損傷并極有可能導(dǎo)致殘疾的患者應(yīng)立即停用抗血小板藥物，以穩(wěn)定生命體征，降低殘疾程度，改善整體預(yù)后。

然而，恢復(fù)抗栓治療的時(shí)間目前仍不明確。既往研究顯示，顱內(nèi)出血發(fā)生后血腫擴(kuò)大的高發(fā)時(shí)間是發(fā)病后6 h內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在6～24 h，24 h后幾乎不再出現(xiàn)血腫擴(kuò)大；與血腫增大相關(guān)的事件多發(fā)生在顱內(nèi)出血發(fā)病24 h內(nèi)[29-30]。ERICH研究顯示，有抗栓指征的顱內(nèi)出血患者出院時(shí)恢復(fù)抗血小板治療不影響患者的相關(guān)功能的恢復(fù)[31]。Chong等[32]納入127例顱內(nèi)出血且有服用抗血小板藥物指征(冠心病、缺血性卒中等)的患者，平均隨訪(62.2±1.8)個(gè)月。研究結(jié)果顯示，有抗血小板指征的顱內(nèi)出血患者，恢復(fù)抗血小板藥物使缺血和出血的總血管事件發(fā)生率降低2倍。2019年發(fā)表在Lancet雜志的RESTART研究納入122家中心的537 例非創(chuàng)傷性自發(fā)性腦出血患者，平均隨訪2年[33]。研究結(jié)果顯示，腦出血后恢復(fù)抗血小板藥物不增加復(fù)發(fā)的自發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)且顯著減少主要血管事件。2015年美國(guó)《AHA/ASA自發(fā)性腦出血診療指南》建議，非腦葉腦內(nèi)出血后的抗凝治療和任何類型的腦內(nèi)出血后的抗血小板治療是可酌情考慮的，尤其是對(duì)于有明確抗栓治療指證的患者(Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))；在證實(shí)出血停止后，臥床的顱內(nèi)出血患者在發(fā)病1～4 d后可考慮皮下注射小劑量低分子量肝素或普通肝素，以預(yù)防靜脈血栓栓塞(Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[34]。2018年《抗栓藥物治療中顱內(nèi)出血患者神經(jīng)外科圍手術(shù)期管理中國(guó)專家共識(shí)》建議，對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后患者，若腦出血發(fā)生于支架置入后6個(gè)月內(nèi)，抗血小板藥物對(duì)于預(yù)防支架血栓形成至關(guān)重要，故當(dāng)影像學(xué)檢測(cè)確定無血腫增大后應(yīng)盡早恢復(fù)抗血小板治療，建議最晚不要超過1周，同時(shí)向家屬充分告知再出血風(fēng)險(xiǎn)；若腦出血發(fā)生于支架置入術(shù)后6個(gè)月以上，則恢復(fù)抗血小板藥物時(shí)間可適當(dāng)向后推遲，最晚可推遲2周。2016年《ACS抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識(shí)》建議，若為缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)患者，可以考慮在停藥7～10 d后再考慮恢復(fù)抗血小板治療。也可根據(jù)病情適當(dāng)減少抗血小板藥物的種類或劑量，并且嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血。

顱內(nèi)出血后P2Y12受體抑制劑的選擇仍存爭(zhēng)議。PLATO腦血管病史人群亞組結(jié)果顯示，對(duì)有腦血管病史的ACS患者，替格瑞洛主要危及生命顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是氯吡格雷的2倍，院外發(fā)生的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高73%，致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是氯吡格雷的10倍[35]。替格瑞洛在中國(guó)人群中致顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)高。中國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，在PCI的ACS患者中替格瑞洛致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.5%，該比例也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方人群。此外，PLATO老年亞組的研究結(jié)果顯示，與服用氯吡格雷的患者相比，老年ACS患者服用替格瑞洛未顯著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)[14]。KAMIR-NIH研究也證實(shí)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛在≥75歲患者中的TIMI 大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[15]。2018年《ACS特殊人群抗血小板治療中國(guó)專家建議》推薦對(duì)于年齡≥75歲的ACS患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上將氯吡格雷作為首選的P2Y12抑制劑。ACS合并顱內(nèi)出血的患者按2020年ESC《非ST段抬高型ACS診療指南》的建議為高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。基于最新的指南推薦，筆者對(duì)ACS早期(如住院期間)發(fā)生的顱內(nèi)出血建議恢復(fù)阿司匹林+氯吡格雷1～3個(gè)月，繼而改為阿司匹林或氯吡格雷單藥維持。ACS發(fā)病超過3個(gè)月(已服用DAPT超過3個(gè)月)的患者發(fā)生顱內(nèi)出血后建議僅恢復(fù)阿司匹林或氯吡格雷單藥并長(zhǎng)期維持。

3.3 其他治療

顱內(nèi)出血的ACS患者應(yīng)在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師配合下給予針對(duì)顱內(nèi)出血的相關(guān)治療(如降低顱內(nèi)壓、控制血壓等)，并嚴(yán)格把握外科手術(shù)適應(yīng)證。顱內(nèi)出血的外科手術(shù)適應(yīng)證如下：幕上出血≥30 ml，幕下出血≥10 ml的腦出血患者具備以下條件中的任意一條，即為絕對(duì)手術(shù)指征：(1)腦中線結(jié)構(gòu)移位≥1 cm；(2)腦室、腦池受壓變形或消失，尤以環(huán)池、第四腦室；(3)雙側(cè)瞳孔不等大，瞳孔光反射遲鈍，甚至瞳孔散大、反射消失；(4)出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)轉(zhuǎn)差，如躁動(dòng)不安、嗜睡、甚至昏迷。臨床醫(yī)生需根據(jù)患者的病情合理選擇手術(shù)方式。此外，2018年《抗栓藥物治療中顱內(nèi)出血患者神經(jīng)外科圍手術(shù)期管理中國(guó)專家共識(shí)》建議，對(duì)于阿司匹林/二磷酸腺苷受體抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血患者，如果行外科手術(shù)，則建議輸注血小板；對(duì)于需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)的阿司匹林/二磷酸腺苷受體抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血患者，除輸注血小板外，還可以使用去氨加壓素，推薦單劑量治療(0.4 μg/kg，靜脈注射)。

利益沖突：無