高 豐綜述，劉華坤審校

膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)是一種胞內(nèi)表達(dá)的中間絲蛋白，其在星形細(xì)胞的表達(dá)極其豐富，并參與多種生物學(xué)功能，如血腦屏障的形成與維護(hù)、突觸功能的調(diào)節(jié)、細(xì)胞形態(tài)的維持等[1]。自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A)是一種近幾年新被發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫介導(dǎo)所產(chǎn)生的GFAP抗體所致的星形細(xì)胞疾病。由于該病罕見(jiàn)，對(duì)其研究主要是病例報(bào)道，到目前為止以美國(guó)梅奧診所對(duì)其研究最多，于2016年被其學(xué)者首先命名，認(rèn)為該病是對(duì)類固醇激素反應(yīng)敏感且可治療的一種主要累及腦膜、腦實(shí)質(zhì)、脊髓和視神經(jīng)的抗體依賴性星形細(xì)胞疾病[2]。GFAP-A是一種全新的疾病，人們對(duì)其了解仍不深入，易漏診及誤診，為提高臨床醫(yī)生對(duì)其的認(rèn)識(shí)，本文就本病做一系統(tǒng)綜述。

1 病理、病因與發(fā)病機(jī)制

GFAP-A在被正式命名前的早期研究中[3]，其曾被報(bào)道于犬動(dòng)物模型中，研究將該病概括為肉芽腫性腦膜腦脊髓炎(granulomatous meningoencephalomyelitis，GME)、壞死性腦膜腦炎(necrotizing meningoencephalitis，NME)和壞死性腦白質(zhì)腦炎(necrotizing leuko-encephalitis，NLE)3種類型。梅奧診所[2]認(rèn)為犬類的NME類型與GFAP-A是等同的，NME的腦活檢病理顯示軟腦膜以及實(shí)質(zhì)血管的血管周圍但無(wú)血管壁受累的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的炎性改變。而后來(lái)我國(guó)學(xué)者[4,5]則認(rèn)為GME類型可能與GFAP-A更為接近，其病理學(xué)與NME有所不同，其表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞(CD3+)、B淋巴細(xì)胞(CD20)圍繞在血管周圍聚集，且伴隨著漿細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)。美國(guó)梅奧診所的研究更傾向于該病為不累及血管壁的組織炎性改變，Iorio報(bào)道的1例GFAP-A的腦活檢也顯示為局部組織炎性改變。而我國(guó)的病例更傾向于血管炎性病變。

目前的研究認(rèn)為其發(fā)病的病因主要與腫瘤及感染有關(guān)。梅奧診所學(xué)者Fang等[2]報(bào)道的16例GFAP-A中有6例合并有惡性腫瘤。此外，國(guó)外學(xué)者Flanagan等[6]對(duì)102例GFAP-A的臨床分析發(fā)現(xiàn)有34%的病例患有腫瘤，且病例隨訪發(fā)現(xiàn)有高達(dá)66%的病例發(fā)病兩年內(nèi)發(fā)現(xiàn)了腫瘤。我國(guó)學(xué)者徐輝明等報(bào)道的病例研究[7]顯示37%(7/19)的患者有前驅(qū)感染史，且有個(gè)別病例可繼發(fā)于單純皰疹病毒感染[4,8]，但其研究?jī)H有1例合并有腫瘤。國(guó)內(nèi)國(guó)外的研究有所差異，國(guó)內(nèi)患者是否較多與感染有關(guān)，國(guó)外患者是否較多合并腫瘤，目前仍無(wú)定論，需以后進(jìn)一步的研究。GFAP為一種胞內(nèi)蛋白抗原，其相關(guān)抗體不能直接進(jìn)入胞內(nèi)與之作用，故學(xué)者們推測(cè)GFAP抗體不具有致病性，但是其可作為該病自身免疫反應(yīng)過(guò)程中的替代標(biāo)志物[9]。GFAP-A的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。動(dòng)物模型[10,11]提示表達(dá)GFAP的特異性T細(xì)胞可能在其發(fā)病中有重要作用，某些特異性T細(xì)胞可以直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并由某些因素觸發(fā)而發(fā)生臨床表型各異的GFAP相關(guān)性自身免疫性疾病。有研究推測(cè)[12]對(duì)于合并腫瘤的患者，腫瘤可表達(dá)GFAP且其發(fā)病過(guò)程中的T細(xì)胞活化在外周發(fā)生，而感染也可能是重要因素，在炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子的釋放及炎性細(xì)胞的聚集可能觸發(fā)激活特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而致病。

2 臨床表現(xiàn)

本病大多發(fā)生于中老年人，約10%發(fā)生于兒童，中位發(fā)病年齡在44～50歲，男女發(fā)病率大致相似(女性略多于男性)，其起病方式通常是急性或亞急性，極少數(shù)可慢性起病[5,6,12]。GFAP-A的病變累及部位較廣，病變范圍大小各異，故其臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，約40%患者早期可有發(fā)熱咳嗽、頭痛、咽痛。此病最主要表現(xiàn)為腦膜及腦實(shí)質(zhì)、脊髓受累的相關(guān)臨床綜合征。腦膜及腦實(shí)質(zhì)受累可表現(xiàn)為頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙(肢體震顫、肌肉陣攣)、視物模糊、癇性發(fā)作等癥狀。脊髓受累可表現(xiàn)為肢體無(wú)力、麻木以及其他感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙、周圍神經(jīng)病、極后區(qū)綜合征(反復(fù)的惡心、嘔吐)等癥狀。55%的患者腦膜及腦實(shí)質(zhì)同時(shí)受累，40%的患者腦膜及脊髓同時(shí)受累，僅有5%的患者單純脊髓受累[12～14]。

3 輔助檢查

3.1 腦脊液檢查 (1)常規(guī)檢查：腰椎穿刺測(cè)壓一般正常，部分患者可有輕度升高,可能因脊髓水腫所致；90%的患者細(xì)胞數(shù)輕度升高，且升高持續(xù)時(shí)間一般可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，多在50×106/L以上，平均數(shù)約為80×106/L，以淋巴細(xì)胞為主；80%的患者蛋白質(zhì)含量輕到中度升高，嚴(yán)重者可在1 g/L以上；糖和氯化物多數(shù)正常[2,5,6,12,13]。(2)GFAP抗體檢測(cè)：GFAP抗體在血清及腦脊液中均可檢出，但腦脊液的GFAP抗體特異度及敏感度均顯著高于血清[4,7,15]，且已有研究提出單純血清抗體陽(yáng)性可能無(wú)法診斷為自免性星形細(xì)胞疾病[12,13]，目前多采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染法(cell-based assay，CBA)或組織轉(zhuǎn)染法(tissue-based assay，TBA)兩種方法檢測(cè)[5]。腦脊液的抗體滴度可能是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后的患者腦脊液的抗體水平下降甚至轉(zhuǎn)陰[15]。

3.2 影像學(xué)檢查 該病可累及腦和(或)脊髓，可以分別單獨(dú)受累，也可以同時(shí)受累，核磁的診斷價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CT，可顯示病變部位及病變特征，應(yīng)作為首選檢查。(1)頭部核磁：頭部核磁平掃幾乎可累及顱內(nèi)所有部位，甚至可累及顱骨，常見(jiàn)表現(xiàn)為相關(guān)部位呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)改變，DWI多正常，病變占位效應(yīng)不明顯，特征性表現(xiàn)為MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)與側(cè)腦室垂直的放射狀呈線樣的血管周圍強(qiáng)化影穿過(guò)腦白質(zhì)區(qū)，也有個(gè)別病例可見(jiàn)從四腦室周圍向小腦方向的放射性強(qiáng)化[2]，此特征性表現(xiàn)可出現(xiàn)在約50%的患者中，治療后強(qiáng)化可消失[5,6,8,12]。(2)脊髓核磁：病灶最常見(jiàn)于胸段，其次為頸段，但較少單純頸段受累，腰段基本不受累，近期國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了1例包括腰段在內(nèi)的全脊髓節(jié)段均受累的病例[16]，病變常同時(shí)累及3個(gè)或3個(gè)以上脊髓節(jié)段，類似于脊髓炎的長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2核磁表現(xiàn)，但顯影相對(duì)模糊，極少伴有脊髓腫脹，其特征性表現(xiàn)為MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)中央管線樣強(qiáng)化，有時(shí)可見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)化，也有少數(shù)病例可出現(xiàn)軟脊膜強(qiáng)化[6～8]。

4 診斷及鑒別診斷

迄今為止，由于人們對(duì)此病仍了解較少，故有關(guān)其診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于其臨床表現(xiàn)及體征無(wú)特異性，很難根據(jù)客觀病史和臨床體征而考慮此病，如果患者符合上述影像學(xué)表現(xiàn)，尤其是存在上述核磁特征性表現(xiàn)的患者，又不能用其他疾病解釋且對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感的情況下可以考慮此病，確診需進(jìn)一步的腰穿檢查來(lái)檢查腦脊液GFAP抗體的存在。此病臨床、影像甚至病理上無(wú)明顯特異性，與其相似的病種極多，主要是與免疫相關(guān)性疾病、感染性疾病、腫瘤性疾病相鑒別，其中以視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與多抗體陽(yáng)性重疊綜合征最難與其鑒別。Flanagan等學(xué)者[6]的研究發(fā)現(xiàn)竟有40%的患者在血清或腦脊液中檢測(cè)出GFAP抗體的同時(shí)可檢測(cè)出其他抗體，如NMDAR抗體、AQP4抗體、MOG抗體等。我國(guó)學(xué)者的研究[17]發(fā)現(xiàn)約33.33%的患者合并其他抗體，其中包括AQP4抗體(16.67%)、NMDAR抗體(6.67%)、MOG抗體(3.33%)、其他無(wú)法分類抗體(10%)。目前對(duì)于腦脊液呈GFAP抗體陽(yáng)性，但同時(shí)又符合視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或其他自身免疫性疾病的診斷的患者的診斷無(wú)統(tǒng)一劃分，這是今后需亟待解決的問(wèn)題。

5 治療與預(yù)后

目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，由于對(duì)其研究病例數(shù)少，其治療目前無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，臨床上多采取針對(duì)自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療，包括急性發(fā)作期治療、緩解期治療。多數(shù)患者具有良好預(yù)后，但有部分患者對(duì)治療反應(yīng)差，可能會(huì)遺留程度不等的功能障礙，有些患者甚至死亡[8,12]。(1)急性期治療：包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換[5]。大多數(shù)研究表明激素沖擊療法具有顯著療效，人免疫球蛋白及血漿置換是否有明顯療效仍需進(jìn)一步研究[18]。對(duì)于激素療法，應(yīng)遵守大劑量，短療程原則，可應(yīng)用甲潑尼龍從1 g/d開(kāi)始，連續(xù)3～5 d，后階梯依次減半，后改為潑尼松口服(1 mg·kg-1·d-1)，以后逐漸減量，約持續(xù)3個(gè)月[12]。(2)緩解期治療：研究表明[12]約20%～50%患者經(jīng)激素沖擊治療后仍有復(fù)發(fā)，所以為預(yù)防復(fù)發(fā)，可采用長(zhǎng)期小劑量口服激素維持治療，但具體需維持治療多久，目前尚無(wú)定論。另外，對(duì)于易復(fù)發(fā)病例，可加用免疫抑制劑，如利妥昔單抗、硫唑嘌呤等[12,19]。無(wú)論是長(zhǎng)期小劑量激素維持治療還是免疫抑制劑，其長(zhǎng)期效果仍不明確，需進(jìn)一步循證研究。

6 總結(jié)與展望

目前人類對(duì)GFAP-A認(rèn)識(shí)尚處在初步階段，很多問(wèn)題亟待解決，由于目前對(duì)其的有關(guān)研究稀少，其病因、病理及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且尚未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。正因如此，臨床醫(yī)生更應(yīng)關(guān)注此病，在臨床診治過(guò)程中，不斷的對(duì)此病深入發(fā)掘。相信，隨著進(jìn)一步的病例收集及總結(jié)研究，我們終將揭開(kāi)GFAP-A的神秘面紗。