何愛瀟綜述，吳世政，樊青俐審校

顱內(nèi)動脈瘤(intracranial aneurysm，IA)破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。目前未破裂顱內(nèi)動脈瘤(unruptured intracranial aneurysm，UIA)的治療策略包括影像學(xué)隨訪和外科手術(shù)或者血管內(nèi)介入治療[1]，尚無可降低顱內(nèi)動脈瘤及繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)風(fēng)險的藥物治療[2]。顱內(nèi)動脈瘤的形成和發(fā)展與氧化應(yīng)激、炎癥、血流動力學(xué)失調(diào)、細(xì)胞外基質(zhì)變性等病理因素相關(guān)[3]。氧化應(yīng)激可以被定義為由于活性氧的產(chǎn)生和/或清除減少而引起的組織損傷，而活性氧是主要的炎癥介質(zhì)。氧化應(yīng)激與炎癥的相互作用是內(nèi)皮功能障礙和動脈損傷的重要機制[4]。氧化應(yīng)激是心腦血管生物學(xué)和疾病的基礎(chǔ)，是一個快速發(fā)展的研究課題。越來越多的關(guān)于各種抗氧化劑和一些能夠減少氧化應(yīng)激的藥理學(xué)制劑的研究已經(jīng)進(jìn)行，以期通過減少活性氧的生成和氧化應(yīng)激來改善心腦血管疾病。

1 氧化應(yīng)激與顱內(nèi)動脈瘤的關(guān)系

與其他器官相比，大腦特別容易受到氧化應(yīng)激的影響[5]。正常生理過程中存在活性氧(ROS)和/或活性氮(RNS)與抗氧化防御機制的平衡[6]。然而，當(dāng)活性氧生成超過內(nèi)源性抗氧化能力時，氧化應(yīng)激就會出現(xiàn)。如果不加以抑制，活性氧的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激會介導(dǎo)組織和細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致炎癥和更多氧化應(yīng)激的惡性循環(huán)[7]。大量的證據(jù)表明炎癥是動脈瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素。炎癥反應(yīng)的各個方面，包括白細(xì)胞、補體、免疫球蛋白、細(xì)胞因子和其他體液介質(zhì)均在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[8]。而氧化應(yīng)激在炎癥級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)顱內(nèi)動脈瘤形成和破裂的過程中似乎起著中心作用。

血管內(nèi)皮功能障礙是動脈瘤形成的早期階段，隨后是血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表型調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、細(xì)胞死亡和血管壁變性，最終導(dǎo)致動脈瘤的形成和破裂[9]。而內(nèi)皮功能障礙、免疫細(xì)胞與血管壁的結(jié)合、VSMC的增殖和遷移都涉及活性氧的產(chǎn)生[10]。過量的活性氧會引起血管細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞聚集、脂質(zhì)過氧化、金屬蛋白酶的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，共同導(dǎo)致血管重建[11]。對血管系統(tǒng)中氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)因素的全面綜述超出了本文的范圍，讀者可以詳閱上述關(guān)于這個方面的文章[10，11]。本文將主要介紹氧化應(yīng)激參與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制以及抗氧化劑和一些能夠減少氧化應(yīng)激的藥理學(xué)制劑。

2 氧化應(yīng)激參與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制

2.1 顱內(nèi)動脈瘤中氧化應(yīng)激增加 目前主要有以下兩個研究方向證明顱內(nèi)動脈瘤中氧化應(yīng)激增加，免疫組化和基因表達(dá)分析。一氧化氮合酶(NOS)是自由基的重要來源之一。Seimetz等研究表示誘導(dǎo)性型NOS(iNOS)與NO的細(xì)胞毒性作用有關(guān)，它可以催化產(chǎn)生大量的NO促進(jìn)氧化應(yīng)激[12]。Fukuda等采用免疫組化的方法研究了人和大鼠腦動脈瘤中iNOS的分布，結(jié)果顯示在人和大鼠動脈瘤口部觀察到iNOS免疫染色，而在正常動脈中未發(fā)現(xiàn)iNOS免疫染色[13]。Aoki等于2008年使用激光捕獲顯微解剖技術(shù)和DNA微陣列分析，檢測了實驗性大鼠腦動脈瘤模型中內(nèi)膜的基因表達(dá)譜。結(jié)果顯示腦動脈瘤內(nèi)膜中基因表達(dá)增加的基因參與了與活性氧有關(guān)的通路[14]。Kurki等于2011年使用寡核苷酸微陣列分析了人腦動脈瘤的基因表達(dá)模式。結(jié)果顯示腦動脈瘤破裂患者中有686個基因顯著上調(diào)，上調(diào)的途徑包括氧化應(yīng)激[15]。這些數(shù)據(jù)均為顱內(nèi)動脈瘤中氧化應(yīng)激增加的證據(jù)提供了支持。

2.2 氧化應(yīng)激參與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機制 眾所周知，顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生的危險因素包括吸煙、高血壓、女性、酗酒等[16]。吸煙是顱內(nèi)動脈瘤形成的獨立危險因素，但其分子機制尚不清楚。Starke等的研究顯示香煙煙霧暴露(CSE)啟動了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的VSMC表型調(diào)控和顱內(nèi)動脈瘤的形成與破裂[17]。女性是顱內(nèi)動脈瘤形成的不可改變的危險因素。與同年齡段的男性相比，絕經(jīng)后的女性更容易患上動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)。Ramesh等研究發(fā)現(xiàn)這種性別差異源于絕經(jīng)后血管保護激素雌二醇水平的降低。而雌二醇的保護作用主要通過降低氧化應(yīng)激、上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)來維持血管的完整性[18]。這些分子水平的改變均提示氧化應(yīng)激可能參與了顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制。

Delimaris等于2008年報道通過體外銅誘導(dǎo)的脂質(zhì)氧化動力學(xué)來評估動脈瘤性和動脈閉塞性疾病(aneurysmal and arterial occlusive disease，AAOD)患者的氧化性，結(jié)果表明氧化應(yīng)激增加和白蛋白水平降低可能參與了該病的發(fā)病機制[19]。Frsen等于2013年報道發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)和氧化脂質(zhì)在顱內(nèi)動脈瘤壁上的積聚與壁細(xì)胞的丟失變性和最終的動脈瘤破裂有關(guān)[20]。Chu等于2015年選用酶聯(lián)免疫吸附法，驗證了髓過氧化物酶在人腦動脈瘤內(nèi)增加的假說[21]。上述研究均支持氧化應(yīng)激可能參與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機制的假設(shè)。但迄今為止還沒有專門針對這一假設(shè)在人類身上進(jìn)行的隨機對照臨床試驗。為了更好的的闡明其作用機制，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的探索。

3 顱內(nèi)動脈瘤的抗氧化治療

3.1 天然抗氧化劑 抗氧化劑(antioxidant)能夠中和自由基并阻止體內(nèi)過多ROS的積累。機體可通過自身的一些機制合成抗氧化劑，也可從外界的食物或補充劑獲取抗氧化劑，兩者均可有效防止ROS所致的氧化損傷[22]。

早在2003年，世界衛(wèi)生組織建議，用富含抗氧化維生素的蔬菜和水果可以降低慢性疾病的風(fēng)險[23]。2006年，來自日本的Okamoto等的一項病例對照研究顯示通過盡可能多的攝入抗氧化劑來增強抗氧化防御系統(tǒng)可能是預(yù)防SAH的重要措施[24]。該研究中他們使用了豆制品作為抗氧化劑的指標(biāo)。食物和草藥中發(fā)現(xiàn)的天然抗氧化劑也被研究過它們在血管系統(tǒng)中的功能。例如，研究顯示紅酒酚類提取物(RWPs)可以通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的固有NOS(eNOS)來實現(xiàn)血管保護作用[25]。Minehar等的研究表明綠茶的有效成分兒茶素，具有很強的抗氧化性，飲用綠茶可以改善血管功能[26]。葛根素是葛根植物根和藤蔓中發(fā)現(xiàn)的一種異黃酮，被廣泛用作各種疾病的中藥材。Tanaka等研究發(fā)現(xiàn)葛根素通過抗氧化機制抑制CaPO4誘導(dǎo)的小鼠腦動脈瘤(cerebral aneurysm，CA)模型中巨噬細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制小鼠CA的形成[27]。這提示葛根素或許是一種新的治療CA的藥物。以上的研究表明或許我們可以通過調(diào)整飲食或者使用一些植物提取物作為天然抗氧化劑來增強體內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)，但其用法用量還需進(jìn)一步設(shè)計執(zhí)行良好的臨床對照試驗，從而優(yōu)化個體化使用劑量。

3.2 抗氧化藥物制劑 Aoki等發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉是一種強大的自由基清除劑，通過抑制動脈瘤壁上與炎癥相關(guān)的基因表達(dá)，有效地抑制了小鼠CA模型的形成[28]。富馬酸二甲酯(DMF)是一種口服富馬酸酯，具有免疫調(diào)節(jié)特性。Pascale等研究結(jié)果證明了DMF在小鼠IA模型中的治療效果，該模型可能通過激活Keap1-Nrf2-ARE系統(tǒng)，從而抑制腦血管中的氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化。這提示DMF可能作為一種藥物療法，用于有IA形成和破裂風(fēng)險的患者[29]。多西環(huán)素是一種廣譜基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)抑制劑，Nuki等發(fā)現(xiàn)在小鼠顱內(nèi)動脈瘤模型中它可以將顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生率從70%降低到10%[30]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)是一種促進(jìn)血管生成和炎癥的趨化因子，Hoh等研究發(fā)現(xiàn)通過靜脈注射SDF-1抗體抑制SDF-1可顯著減少顱內(nèi)動脈瘤的形成[31]。如上所述，這些作用于動物模型的研究已經(jīng)確定了一些潛在的針對氧化應(yīng)激治療人類顱內(nèi)動脈瘤的藥物。然而，如何將這種動物模型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為人類，還有待觀察。

3.3 抗氧化酶和其他 有研究表明抗氧化酶對疾病的影響可能為氧化還原相關(guān)疾病的治療提供新的選擇，前提是分子機制已知并且可以有針對性地進(jìn)行治療[32]。Watson等研究表明褪黑激素是一種有效的抗氧化劑和自由基清除劑，它可以保護受損大腦中有助于大腦修復(fù)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。因此他們設(shè)想將褪黑激素傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的目標(biāo)區(qū)域，可能會減輕一些由自由基引起的氧化應(yīng)激。不過，該項研究主要集中在中風(fēng)[33]。此外，鑒于前述吸煙、高血壓、女性等顱內(nèi)動脈瘤危險因素與氧化應(yīng)激的相關(guān)性，戒煙、控制血壓以及對絕經(jīng)后婦女行激素替代治療可能成為預(yù)防顱內(nèi)動脈瘤發(fā)展或破裂的一個有希望的方法。

綜上所述，上述研究似乎為預(yù)防或者治療人類顱內(nèi)動脈瘤提供了廣闊的前景，但目前還沒有人進(jìn)行隨機對照臨床試驗來直接評估抗氧化治療的作用。而且，在開展這項研究之前，我們首先需要一項關(guān)于驗證氧化應(yīng)激參與人類顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機制的隨機對照臨床試驗。

4 展望

盡管絕大部分顱內(nèi)動脈瘤永遠(yuǎn)不會發(fā)生破裂[34]。但是顱內(nèi)動脈瘤一旦破裂出血，致殘率和致死率極高，而外科干預(yù)存在一定的并發(fā)癥發(fā)生率，因此我們迫切需要新的治療方法。未來，我們需要深入探討氧化應(yīng)激與顱內(nèi)動脈瘤之間的病理生理學(xué)機制，了解其在疾病進(jìn)展過程中的作用。在此基礎(chǔ)上，著重于抗氧化劑在顱內(nèi)動脈瘤中的作用的測定。這將有助于證實補充抗氧化劑和一些能夠減少氧化應(yīng)激的藥理學(xué)制劑對抑制顱內(nèi)動脈瘤形成和破裂的潛在益處，并可能有助于改善人類顱內(nèi)動脈瘤的預(yù)后。