李文靜，李樹仁，申澤雪，孫明超，羅飛，郝瀟，荀麗穎

心力衰竭（心衰）是一種復雜的心臟綜合征，因心肌收縮或舒張功能障礙而導致心輸出量受損，無法滿足組織代謝需求，引起心室重構和心肌纖維化。心衰的發(fā)生率和死亡率一直居高不下，尋找有效的生物標記物對指導心衰的診斷、預后以療效評估至關重要。測定血漿中腦鈉肽（BNP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平是指南推薦關于診斷急性心衰中實驗室檢測的一部分指標[1]。雖然生物標志物對心衰患者管理的益處被廣泛承認，但治療仍存在局限性。因此，需要新的生物標志物指導心衰的診斷、預后及治療策略的制定，本文就近年來出現(xiàn)的幾種新型心衰生物標記物的研究進展作一綜述。

1 環(huán)狀RNA

環(huán)狀RNA是一種閉合環(huán)狀結構的非編碼RNA，穩(wěn)定且不易降解[2]。近年研究證明circRNA在心肌細胞肥大[3]、纖維化[4]、自噬和細胞凋亡[5]中起到關鍵作用，參與心衰的發(fā)展。CircRNAs在全血、血漿中可被檢測[6]，這為其成為心衰的生物標志物提供了便利。Salgado等[7]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA的一種亞型MICRA與心肌梗死后心衰的發(fā)展有關。研究采用472例急性心肌梗死患者的血樣進行分析，結果顯示射血分數(shù)（EF）為40%的患者MICRA的表達水平低于EF＞41%的患者。MICRA水平較低的患者EF降低的風險較高。Sun等[8]將3例心衰患者與3例健康人群的血液樣本進行PCR檢測并分析CircRNA的表達情況，結果表明與健康人群相比，心衰患者血漿中有477個circRNA上調(diào)，而219個circRNA下調(diào)。其中，hsa_circ_0112085（P=0.0032）、hsa_circ_0062960（P=0.0006）、hsa_circ_0053919（P=0.0074）和hsa_circ_0014010（P=0.025）在HF患者中的表達明顯高于健康對照組。hsa_circ_0062960診斷心衰的ROC曲線下面積為0.838（P＜0.0001）。相關分析顯示，hsa_circ_0062960的表達與血清BNP水平高度相關。hsa_circ_0062960具有作為心衰的新型診斷生物標志物的潛力。目前，CircRNA作為診斷心衰的生物標記物研究停留在細胞和動物水平，臨床研究尚處于起步階段，未來需行大規(guī)模臨床研究來進一步證實環(huán)狀RNA對心衰的診斷價值。

2 橋接整合因子1

橋接整合因子1（BIN1）是BAR區(qū)域蛋白超家族的成員，具有多種亞型。心臟上特異性分布的亞型是BIN1+13+17亞型，定位于心肌橫管并參與橫管膜上L型鈣離子通道與肌漿網(wǎng)膜上RyR二聯(lián)體的形成[9]。BIN1主要從四個方面調(diào)節(jié)心肌鈣離子信號及心肌興奮收縮耦聯(lián)[10]：①BIN1將L型鈣離子通道定位到橫管上；②在橫管上將L型鈣離子通道聚集在一起；③將肌漿網(wǎng)上的蘭尼堿受體招募到二聯(lián)體上；④形成一個緩慢擴散的區(qū)域。心衰時BINl在心肌和血漿中表達均減少，BIN1在血漿中的可檢測性為其成為心衰診斷的生物標記物提供了可能。Nikolova等[11]納入52例HFpEF患者，將其與健康人群及無心衰但至少有一項危險因素的人群進行性別與年齡匹配，比較三組的血漿BIN1水平[c BIN1 score，CS= ln(10/cB1N1)]，結果發(fā)現(xiàn)與健康對照組、具有風險因素的對照組相比，HFpEF患者中CS值明顯更高，表明BIN1可作為心肌細胞重構的生物標志物，有助于HFpEF的診斷。該研究對HFpEF患者進行為期1年的隨訪，結果顯示BIN1對1年內(nèi)心血管再住院的預后仍有預測價值。Hitzeman等[12]研究納入了158例HFrEF患者及115例年齡和性別相匹配的無心衰患者，測定兩組血漿BIN1濃度并得到CS值[11]，結果發(fā)現(xiàn)HFrEF患者CS值高于對照組（P＜0.0001）。對HFrEF患者進行為期1年的隨訪，結果顯示CS≥1.9患者心血管事件增加（43%vs. 26%，P=0.01，HR=1.9）?，F(xiàn)有HF診斷中，尚無侵入性或非侵入性工具來測量心肌細胞的內(nèi)在性重構。上述研究表明BIN1作為血液可利用的生物標志物，以滿足這一臨床需要。BIN1反映心肌細胞的健康狀況，不受炎癥狀態(tài)等因素影響，在心衰診斷及預后評估方面具有廣闊的發(fā)展前景。

3 心臟型脂肪酸結合蛋白

心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）是脂肪酸結合蛋白的一種，它在橫紋肌細胞的細胞質中大量存在，并在心臟損傷時迅速釋放[13]。H-FABP的表達由microRNA miR-1調(diào)控，該蛋白可能在心衰的發(fā)展過程中發(fā)揮作用。研究表明H-FABP與預后以及不良心血管事件的風險間存在獨立關系[14]。一項包含281例急性心衰（AHF）患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清H-FABP水平不僅可預測AHF患者的1000 d的全因死亡率，還與腎功能不全的惡化有關[15]。Kazimierczyk等[16]納入77例ADHF患者，在入院和出院時測定血漿H-FABP濃度，結果表明入院時FABP濃度與提示左室重構的超聲心動圖參數(shù)顯著相關，進行為期9.2±7.3個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)出院H-FABP＞7.8 ng/ml的患者死亡及心衰再住院的風險增加，即出院H-FABP濃度水平可預測ADHF患者的不良結局。Lichtenauer等[17]將擴張型心肌?。―CM）、缺血性心肌病患者與無心衰的患者比較發(fā)現(xiàn)，ICM和DCM患者的H-FABP較對照組明顯升高（P＜0.0001）。該研究證實H-FABP可以為ICM和DCM患者的更精確診斷提供巨大潛力。但尚需大規(guī)模的前瞻性研究來進一步評估H-FABP在急慢性心衰中的診斷、預后預測、療效監(jiān)測等方面的價值。

4 半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種嵌合型乳糖蛋白，在各種免疫細胞中表達，包括肥大細胞、組織細胞和巨噬細胞，與組織中的單核吞噬系統(tǒng)相關。Gal-3主要以胞質蛋白和細胞核蛋白的形式存在，但也可表達于細胞表面并分泌至血液中。研究發(fā)現(xiàn)心臟Gal-3可能是心臟疾病的標志物，如心臟炎癥和纖維化[18]。Gal-3有潛力成為一種新型生物標志物，用于包括心衰在內(nèi)的各種心臟疾病的診斷、危險分層和預后。一項針對普通人群血漿Gal-3的大規(guī)模薈萃分析顯示，血漿Gal-3水平的升高與心血管死亡率和心衰相關。Gal-3也是心臟疾病患者全因死亡重要的預后因素[19]。Clementy等[20]發(fā)現(xiàn)Gal-3可能參與心房重構，在心房顫動（房顫）患者中參與纖維形成。一項關于導管消融患者循環(huán)Gal-3基線水平與房顫復發(fā)關系的薈萃分析表明，循環(huán)Gal-3基線水平與房顫復發(fā)有關，房顫復發(fā)患者的Gal-3水平明顯高于無房顫患者水平[21]。此外，較高的基線Gal-3水平與復發(fā)風險增加獨立相關。根據(jù)患者潛在病理生理條件，不同的臨床因素會改變Gal-3的血液水平，因此，Gal-3本身并不是一個器官特異性標記物。但卻是巨噬細胞相關疾病或纖維化等發(fā)病機制的特異性標志物，仍可作為心衰患者診斷及預后評估的生物標記物。

5 生長刺激表達因子-2

生長刺激表達因子-2（ST2）是白細胞介素（IL）的家族成員，具有膜結合受體型（ST2L）和可溶性（sST2）亞型。在心臟的生理拉伸狀態(tài)下，肌成纖維細胞釋放IL-33，與ST2L結合，促進細胞生存和完整性。這種ST2L/IL-33信號通路由sST2調(diào)控，sST2是心肌成纖維細胞分泌IL-33的刺激因子，以應對心臟壓力和容量過載。ST2和Gal-3是ACC/AHA心力衰竭指南中唯一納入的新型心衰生物標志物，二者共同作為心室重構和纖維化的生物標志物。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，急性心衰時ST2水平的升高是再住院和死亡率的預測因素[22]。Eileen等[23]發(fā)現(xiàn)不同藥物治療方案對ST2水平的反應與慢性心衰患者預后改善有關。

6 總結

血漿生物標志物是診斷和預測心衰的常用工具。由于各種標志物特異性不同，在心衰中的意義不同（如炎癥、損傷和纖維化），單一某種標志物進行評估，常導致片面化，臨床需通過聯(lián)合監(jiān)測多種生物標志物來提高診斷、危險分層及預后評估的價值。