錢(qián)晨宏 蔣烈浩 鄭國(guó)灣 張李卓 葛明華

橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT）是人類最常見(jiàn)的自身免疫性疾病之一，發(fā)病人數(shù)約占世界人口的5%[1]。早期常無(wú)明顯癥狀，晚期可導(dǎo)致甲狀腺功能減退、甲狀腺腫，少部分患者還會(huì)出現(xiàn)難以忍受的頸部疼痛，其臨床表現(xiàn)主要為患者血清甲狀腺激素降低，促甲狀腺激素、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）升高[2]。HT 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，細(xì)胞免疫與體液免疫的共同參與目前被認(rèn)為是其發(fā)病的可能的免疫機(jī)制。Th1/Th2 比例失衡、Th1 及Th2 細(xì)胞活化產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ 干擾素（IFN-γ）、白介素（IL）-4、IL-5 及IL-13 等細(xì)胞因子、Th17 以及Treg 細(xì)胞均參與HT病理過(guò)程，引起甲狀腺自身免疫反應(yīng)[3-5]，遺傳易感性、環(huán)境觸發(fā)、免疫監(jiān)視缺陷等因素也起到重要作用[6]。目前在臨床上尚無(wú)治愈HT 的方法，主要采用甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、硒酵母片、補(bǔ)充微量元素（包括碘、鐵和硒）等藥物對(duì)癥治療，但不能延緩疾病進(jìn)展，并且當(dāng)出現(xiàn)甲狀腺癌變、甲狀腺腫大至出現(xiàn)壓迫癥狀，或難以忍受的頸部疼痛時(shí)，常采取手術(shù)治療，術(shù)后需終生服用甲狀腺激素[3，7-11]。本文就近年中醫(yī)藥治療HT 現(xiàn)狀和進(jìn)展綜述如下。

1 HT 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)將HT 歸為“癭病”“癭瘤”范疇，以頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大為基本臨床特征，其發(fā)病主要與情志內(nèi)傷、環(huán)境飲食不當(dāng)、水土失衡、體質(zhì)等多因素有關(guān)。氣滯、痰凝、血瘀壅結(jié)頸前是癭病的基本病機(jī)，初期多為氣機(jī)郁滯，津凝痰聚，痰氣搏結(jié)頸前所致，日久引起血脈瘀阻，氣、痰、瘀三者合而為患[12-13]。研究表明，該病的病變部位主要位于肝脾腎，司富春和宋雪杰[14]分析了32 種橋本甲狀腺炎中醫(yī)證型，其中脾腎陽(yáng)虛、痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛、痰氣郁結(jié)、肝郁氣滯、氣陰兩虛為主要證型。

2 HT 中醫(yī)治療

2.1 單藥治療 T-Bet 和GATA-3 是兩種Th 特異性轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控Th1 或Th2 細(xì)胞因子基因的表達(dá)，在Th 細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用，Chen 等[15]研究了人參皂苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎（experimen-t autoimmune thyroiditis，EAT）大鼠T-Bet 和GATA-3表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量組血清IFN-γ 水平明顯下降，IL-4 水平明顯上升。研究表明，人參皂苷可能通過(guò)下調(diào)T-Bet 表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)T-Bet 和GATA-3 表達(dá)水平的失衡，從而抑制Th1 細(xì)胞因子IFN-γ分泌，同時(shí)通過(guò)上調(diào)GATA-3 表達(dá)來(lái)促進(jìn)Th2 細(xì)胞因子IL-4 的分泌，調(diào)整細(xì)胞因子比例，改善炎癥反應(yīng)。同樣，高劑量白芍總苷也可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2 型細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但其作用靶點(diǎn)仍待進(jìn)一步研究[16]。可見(jiàn)，部分單藥或提取物，可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞比例，控制HT 發(fā)展，并可能從中發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)。此外，木犀草素被發(fā)現(xiàn)可抑制環(huán)氧化酶-2（COX2）的表達(dá)以及信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT1）和STAT3 的磷酸化，調(diào)節(jié)下游炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)可降低血漿甲狀腺素（T4）水平，減少TNF-α 分泌，抑制甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)HT 具有抗炎作用[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大黃素具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等藥理作用[18]，Sun 等[19]研究了其對(duì)EAT 大鼠的治療作用，結(jié)果顯示大黃素能明顯減少甲狀腺炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并且降低血清中TgAb 水平。綜上所述，部分單藥或提取物可作為一種免疫抑制劑，尋找相關(guān)作用靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)其下游蛋白及細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，可在甲狀腺組織未被破壞時(shí)進(jìn)行干預(yù)，阻礙甲狀腺自身免疫反應(yīng)發(fā)展，但其作用劑量及毒副作用尚未明確，仍需進(jìn)一步研究。

2.2 中藥組方治療 相對(duì)于單藥，臨床上更多應(yīng)用中藥組方治療HT，以臟腑辨證為主，對(duì)不同證型采用不同的組方進(jìn)行治療，臨床療效較好。消癭方及消癭合劑在臨床上使用較多，主要成分為黃芪、玄參、白芍、柴胡、夏枯草、白芥子、黨參、當(dāng)歸、象貝母等，沈斐婕等[20]等納入了127 例氣陰兩虛型HT 患者，觀察其對(duì)甲狀腺自身抗體水平的影響，發(fā)現(xiàn)持續(xù)服用消癭方的患者血清中甲狀腺抗體水平有一定程度的下降，長(zhǎng)期服用可能對(duì)抗體水平的影響具有持續(xù)作用，可在一定程度上改善臨床癥狀。王中英等[21]從此角度出發(fā)，采用當(dāng)歸、柴胡、白術(shù)、茯苓、炙甘草、香附、夏枯草、白芍、黨參、黃芪、川芎組成中藥復(fù)方治療HT。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)中藥復(fù)方治療后的患者，甲狀腺細(xì)胞破壞減少，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少，IL-12，TNF-α 細(xì)胞因子水平及抗體水平下降，表明此中藥復(fù)方可通過(guò)影響T 細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞因子分泌，在早期調(diào)節(jié)甲狀腺自身炎癥反應(yīng)，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)甲狀腺細(xì)胞破壞。軟堅(jiān)消癭顆粒是治療肝郁脾虛型慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎常用藥，其能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2比例，在發(fā)病初期即可開(kāi)始控制甚至逆轉(zhuǎn)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的發(fā)展[22]。另在臨床廣泛應(yīng)用的還有陽(yáng)和湯、疏肝清熱方、扶正愈癭合劑等[23-25]，均可起到減輕臨床癥狀，降低TPOAb、TgAb 抗體水平的作用。中藥組方根據(jù)不同中醫(yī)證型，運(yùn)用中藥配伍的方法，作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高整體免疫力，并且同樣具有調(diào)節(jié)Th1/Th2 比例的作用，發(fā)揮抗炎作用，在臨床應(yīng)用較多，療效顯著，但中藥組方成分復(fù)雜，具體免疫機(jī)制仍無(wú)法明確，尋找其主要作用機(jī)制是目前研究的難點(diǎn)。

2.3 中西藥結(jié)合治療 不論是單藥治療或是中藥組方治療，均未有臨床研究表明可治愈HT，因此部分學(xué)者將目光放在中西醫(yī)結(jié)合治療，充分發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì)。呂鳳娟等[26]研究了姜桂益癭湯聯(lián)合優(yōu)甲樂(lè)治療HT。研究表明，與單純使用優(yōu)甲樂(lè)組相比，聯(lián)合用藥組臨床總有效率顯著高于西藥組，在改善甲狀腺功能、降低相關(guān)抗體滴度及縮小甲狀腺體積方面，顯著優(yōu)于西藥組。張毅等[27]發(fā)現(xiàn)在使用甲巰咪唑片、左旋甲狀腺素片調(diào)節(jié)HT 的甲狀腺功能的基礎(chǔ)上，外敷青黛能夠改善患者臨床癥狀，抑制炎癥因子的釋放。中藥經(jīng)方分期論治是目前臨床上常用的治療方式，黎建華和譚海燈[28]在甲狀腺素片治療基礎(chǔ)上，甲亢期以小柴胡湯、甲功正常期以四逆散、甲減期用真武湯合五苓散加減治療后，患者血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）升高顯著，促甲狀腺激素（TSH）明顯降低，故在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥經(jīng)方分期論治對(duì)HT 臨床作用顯著。

2.4 其他治療 除了使用中藥治療，還有針灸、艾灸等治療方式，也可相對(duì)改善HT 臨床癥狀。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，艾灸、艾藥、隔附子餅灸能降低血清中抗體的水平，降低炎性因子的表達(dá)水平，減輕炎性反應(yīng)，起到保護(hù)甲狀腺的作用[29-30]。胡春平等[31]對(duì)穴位埋線聯(lián)合中藥內(nèi)服治療HT 甲狀腺腫療效進(jìn)行研究，納入90例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，分為對(duì)照組和治療組，兩組均在服用左甲狀腺素鈉治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組增加硒酵母片的治療，治療組增加穴位埋線聯(lián)合中藥內(nèi)服治療，結(jié)果顯示兩組TPOAb、TgAb、TSH 均有所降低，且治療組降低更顯著。以上研究結(jié)果表明，針灸、艾灸等治療方式也可在一定程度上改善HT 患者臨床癥狀，糾正免疫功能紊亂，提高生活質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

HT 發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前沒(méi)有可以治愈HT的方式，激素治療、補(bǔ)充微量元素、手術(shù)切除等都不是治療HT 的最佳方式。并且有學(xué)者研究表明，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）與HT 有免疫相關(guān)性，HT 可能導(dǎo)致PTC 的發(fā)生[2，32-33]。因此，通過(guò)研究HT 具體發(fā)病機(jī)制及有效治療方式，可以為醫(yī)者治療HT 提供更加可靠的治療方案，延緩甚至阻止HT 發(fā)展。中醫(yī)對(duì)HT的治療方法中，包括中藥單體、中藥組方、中西醫(yī)結(jié)合等，均闡明了中醫(yī)治療可通過(guò)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞亞群以及體內(nèi)細(xì)胞因子比例，降低相關(guān)抗體水平，減小其對(duì)甲狀腺細(xì)胞的攻擊作用，保護(hù)機(jī)體甲狀腺細(xì)胞，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，提高自身免疫，從而改善HT 臨床癥狀。但是單藥治療臨床療效尚不確切，目前大部分研究仍只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，無(wú)足夠的臨床研究證據(jù)證實(shí)其確切療效。而中藥組方成分復(fù)雜，雖在臨床療效上作用顯著，但難以明確其中實(shí)際有效成分。中西醫(yī)結(jié)合的方式治療HT，面臨著如何將中西醫(yī)各自優(yōu)勢(shì)發(fā)揮最優(yōu)、以及如何將各自毒副作用降至最低的問(wèn)題。