楊 菊，范治國

（1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院，重慶 400054； 2.重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院，重慶 401121）

機(jī)體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控作用，可有效防止病原體入侵，高效識別和排除機(jī)體異己抗原成分，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。機(jī)體免疫系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)對機(jī)體功能意義重大。其一，若免疫系統(tǒng)不能發(fā)揮正常的免疫監(jiān)視功能，將難以識別進(jìn)入機(jī)體的異物，也很難抵抗機(jī)體受到的外界侵襲；其二，免疫反應(yīng)是把“雙刃劍”，在殺死病原體的同時，也可能引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度，從而損傷正常組織，使之發(fā)生病變和功能損害。如常見的自身免疫性疾病、機(jī)體過敏等［1－3］?，F(xiàn)代研究顯示，中藥包含很多可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的活性成分，且這些中藥對免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，如扶正祛邪的中藥，在增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫的同時也具有免疫抑制作用，可減少炎性因子釋放等。近年來，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在防治免疫系統(tǒng)疾病方面的研究已有很大進(jìn)展［4－5］。

以新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）患者為例，其免疫功能的變化具有多樣性。病毒感染早期，機(jī)體免疫功能開始衰弱；病毒感染中期，大量免疫細(xì)胞被激活，生成大量炎性因子，造成多臟器功能損害；病毒感染后期，隨著大量病毒的清除，機(jī)體免疫系統(tǒng)功能嚴(yán)重衰弱［6］。中藥能有效遏制機(jī)體細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生和發(fā)展，促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)歸［7］。在新冠肺炎發(fā)展過程中，始終貫穿中醫(yī)治療，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在防治免疫系統(tǒng)疾病方面的作用，縮短了病程，提高了療效，充分體現(xiàn)了我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥防治疾病的優(yōu)勢。中藥對機(jī)體炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)一般是通過提升機(jī)體免疫力來防止多種并發(fā)癥的發(fā)生，從而間接抑制病毒入侵。上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會呼吸病專業(yè)委員會在對新冠肺炎免疫調(diào)節(jié)的中西醫(yī)協(xié)同方案中推薦使用黃芪、白芍、黨參、淫羊藿、魚腥草、枸杞子、丹參等中藥，已在臨床運用中取得了積極成效。為此，綜述了中藥的主要活性成分對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 中藥的活性成分及其對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 多糖類成分

中藥中多糖類成分具有多種生理活性，如免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤等，尤其在調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)方面效果突出［8］。中藥多糖類成分主要作用于免疫器官，激活巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，促使相關(guān)免疫因子，如細(xì)胞因子（IL－2，TGF－β，IFN－γ，IL－10等），補體分子，抗體的分泌。并可通過TLR2／4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［9］。

研究表明，黃芪中的黃芪多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，可上調(diào)呼吸道分泌免疫球蛋白A（sIgA）表達(dá)，增強(qiáng)黏膜免疫功能，且具有一定時序性［10］。大劑量黃芪能增加急性白血病患者外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生樹突狀細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)其抗原的提呈功能［11］。張瑞［12］的研究結(jié)果顯示，對于低水平IL－2的人類免疫缺陷病毒（HIV－1）感染者，夏枯草多糖能改善這種低水平的狀態(tài)，在一定程度上改善免疫功能。孫思遠(yuǎn)等［13］的抗病毒實驗和免疫學(xué)實驗結(jié)果均表明，夏枯草多糖具有抑制單純性皰疹病毒（HSV）活性的作用；主要作用機(jī)制可能是阻止病毒吸附與阻止病毒穿入其所寄生的細(xì)胞，從而促使干擾素大量生成及淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化增殖，而非直接針對病毒復(fù)制這一環(huán)節(jié)。杜偉鋒等［14］研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸多糖能升高環(huán)磷酰胺誘發(fā)的免疫低下模型小鼠的吞噬指數(shù)（α）及組碳粒廓清指數(shù)（K），從而增強(qiáng)模型小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，升高半數(shù)溶血值（CH50）。

1.2 苷類成分

三七、人參、柴胡、大豆、白芍、山茱萸等中藥多含有苷類成分。劉雅等［15］的研究結(jié)果證實，三七總皂苷可通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)的途徑發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用；并可通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，促進(jìn)細(xì)胞自噬，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等［16］。人參皂苷不僅可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力，還可促進(jìn)IgM2及抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，從而發(fā)揮免疫作用［17］。值得注意的是，部分苷類成分（如雷公藤總苷、柴胡皂苷、黃芪苷、三七皂苷等）可抑制機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)。雷公藤總苷除可導(dǎo)致小鼠胸腺萎縮外，不同劑量時還可抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［18］。刀豆素A可誘導(dǎo)模型小鼠T淋巴細(xì)胞的增殖，柴胡皂苷可有效控制這一過程，同時減少模型小鼠相關(guān)炎性因子如IL－2，TNF－α，IFN－γ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。山茱萸總苷能產(chǎn)生良好的免疫抑制作用，能明顯延長異位移植心臟模型大鼠的存活時間［19］，這也證實了山茱萸具有雙相免疫調(diào)節(jié)作用。

1.3 生物堿類成分

生物堿亦可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，如氧化苦參堿、喜樹堿、小檗堿、長春堿等。李軍等［20］研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可改善荷瘤模型小鼠T淋巴細(xì)胞增殖水平。林成輝等［21］報道，對40例惡性胸腔積液患者注入苦參堿和順鉑，與單用順鉑相比，聯(lián)合用藥組患者癌胚抗原水平顯著降低，外周血中T細(xì)胞亞群和血清免疫球蛋白水平顯著升高。龍潺等［22］報道，與單用潑尼松組比較，潑尼松聯(lián)合苦參堿組原發(fā)性血小板減少癥患者的臨床有效率、血小板計數(shù)，以及血清中CD3＋，CD4＋，CD4＋／CD8＋水平更高。目前，有人對苦參堿、粉防己堿、青藤堿等進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)這些生物堿具有免疫抑制作用。XU等［23］證明了斷腸草中鉤吻堿可抑制模型小鼠的T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖。

1.4 其他成分

大量文獻(xiàn)研究表明，與機(jī)體免疫相關(guān)的中藥活性成分還包含有機(jī)酸類，如角果酸、甘草（次）酸、齊墩果酸、馬兜鈴酸、桂皮酸、阿魏酸、羥基桂皮酸、丹皮酸等，以及薄荷、當(dāng)歸、桂皮、莪術(shù)、金線蓮等所含的揮發(fā)油［24］。灌胃7 d蘄艾揮發(fā)油能顯著升高模型小鼠胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)及細(xì)胞增殖指數(shù)［25］。六神丸、疏風(fēng)解毒膠囊、銀花平感顆粒等中藥復(fù)方對模型小鼠炎性反應(yīng)有較好改善作用［5］。

2 免疫調(diào)節(jié)對高細(xì)胞介質(zhì)癥的防治作用

高細(xì)胞介質(zhì)癥是由感染、藥物等多種因素誘發(fā)的全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，與多種傳染性和非傳染性疾病有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎重癥患者中普遍存在高細(xì)胞介質(zhì)癥，對肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞造成了彌漫性損傷，使病情在短期內(nèi)惡化，同時伴隨呼吸衰竭，并最終出現(xiàn)多器官衰竭而致死［26－27］。對于部分重癥肺炎患者，機(jī)體出現(xiàn)炎性因子過度表達(dá)的現(xiàn)象較常見，甚至還出現(xiàn)促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)對抗嚴(yán)重不均衡的現(xiàn)象。當(dāng)抗炎介質(zhì)占主優(yōu)勢時，會使機(jī)體免疫功能受到過度抑制，從而減弱對病原體的清除能力；當(dāng)促炎介質(zhì)占主優(yōu)勢時，會過度激活肺部炎性反應(yīng)，易導(dǎo)致嚴(yán)重肺部疾病，其中最易引發(fā)的是急性呼吸窘迫綜合征，甚至出現(xiàn)多器官功能損害。目前認(rèn)為高致死率的重癥肺炎與炎性介質(zhì)的過度釋放有關(guān)［28］，而過度炎性反應(yīng)與免疫功能失衡有關(guān)。

各類免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子在促進(jìn)疾病發(fā)生、誘導(dǎo)局部及全身炎性反應(yīng)、消除感染、抑制過激免疫反應(yīng)、促進(jìn)組織再生修復(fù)等方面呈交叉作用，同時維持著機(jī)體促炎－抗炎的平衡。高細(xì)胞介質(zhì)癥的產(chǎn)生打破了這一平衡，使機(jī)體處于高炎性反應(yīng)狀態(tài)，最終引起器官嚴(yán)重?fù)p傷，甚至致死。防治高細(xì)胞介質(zhì)癥的核心在于對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)。中藥具有多成分、多途徑、多靶點的作用優(yōu)勢，在高細(xì)胞介質(zhì)癥的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸階段均有效。研究表明，清開靈口服液和雙黃連口服液均能顯著抑制H9N2病毒感染模型小鼠肺實質(zhì)病變；黃連解毒湯提取液能直接破壞細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)，可中和內(nèi)毒素；板藍(lán)根及其提取物具有廣泛的體內(nèi)外抗內(nèi)毒素活性。一些中藥及其活性成分具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的組成、分化、活化、分泌、殺傷等功能，進(jìn)而抑制炎癥進(jìn)展，防止細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。如射干麻黃湯、熱毒寧注射液、復(fù)方丹參注射液等［29］。血必凈注射液治療重癥肺炎療效的系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示，血必凈注射液主要作用為拮抗內(nèi)毒素，抑制炎性介質(zhì)釋放，阻礙細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，保護(hù)應(yīng)激狀態(tài)下的器官等；聯(lián)合血必凈治療在總有效率、顯效率、感染程度指標(biāo)（WBC，CPIS，CRP），炎性細(xì)胞因子（IL－6，IL－8，TNF－α）水平，以及平均住院天數(shù)等方面均優(yōu)于常規(guī)治療［30］。藿香正氣膠囊、連花清瘟膠囊、金花清感顆粒、疏風(fēng)解毒膠囊等中成藥在一定程度上可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，避免高細(xì)胞介質(zhì)癥暴發(fā)，從而降低感染性疾病的重癥率［31］。

針對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，西醫(yī)的主要手段是輸入外源性免疫物質(zhì)，這些外源性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，在發(fā)生作用的同時易產(chǎn)生耐受性。中藥作用廣泛，靶點多元，對于系統(tǒng)性疾病調(diào)理具有獨特優(yōu)勢。在新冠肺炎防治過程中，連花清瘟膠囊、金花清感顆粒、藿香正氣膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、參附注射液、生脈注射液等的廣泛應(yīng)用，充分證實中西醫(yī)聯(lián)合治療感染性疾病，能顯著改善臨床指標(biāo)，避免細(xì)胞因子風(fēng)暴等急性不良事件發(fā)生，提高治愈率。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是我國的瑰寶，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代科技，進(jìn)一步繼承和創(chuàng)新，讓其為人類的健康事業(yè)發(fā)揮更大作用。