王 田，沙琬婧，朱迪暉，瞿惠燕，楊 濤，周 華

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)作為冠心病(coronary heart disease，CHD)發(fā)病的病理基礎(chǔ)，其中血脂升高是AS形成的核心危險因素[1]。近30年來，我國高脂血癥患病率大幅上升，預(yù)示著冠心病發(fā)病和死亡風險將進一步增加[2]。因此，控制血脂水平、延緩動脈粥樣硬化成為防治冠心病合并高脂血癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[3]。腸道菌群作為人體腸道微生態(tài)的重要參與者，被視為人類的“第二基因組”[4]。多項研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群功能紊亂和結(jié)構(gòu)變化與高脂血癥、動脈粥樣硬化有關(guān)[5-6]?！捌楹筇熘?，氣血生化之源”，中醫(yī)脾被視為提供人體物質(zhì)基礎(chǔ)的重要臟器，且脾的正常功能是腸道菌群維持穩(wěn)定的重要保障[7]。因此，本研究基于腸道菌群探討從脾論治冠心病合并高脂血癥的可行性。

1 腸道菌群與冠心病和高脂血癥的相關(guān)性

腸道菌群是人體中最大的微生物群落，該菌群細胞總數(shù)與人體細胞比例接近1∶1[8]。腸道菌群作為人體重要的組成部分，具有調(diào)節(jié)糖、脂代謝和能量平衡的作用，是人體營養(yǎng)物質(zhì)吸收、代謝的重要參與者[9]。外界因素對腸道菌群的相對物種豐富度和代謝特性會產(chǎn)生嚴重影響，高脂飲食后腸道內(nèi)厚壁菌門豐度增加，且與擬桿菌門的比值較低脂飲食組發(fā)生明顯改變[10]。同時腸道菌群及其代謝物在健康和代謝綜合征人群中存在顯著差異，而代謝綜合征會顯著增加心血管疾病的發(fā)生風險[11-12]。

1.1 腸道菌群參與脂質(zhì)生成 人體消化道中缺乏分解多糖的酶，腸道菌群成為處理膳食多糖必不可少的部分。腸道菌群分解進入腸道中的多糖，產(chǎn)生的單糖和短鏈脂肪酸(SCFAs)在人體遠端腸道吸收入肝，進而合成三酰甘油。Turnbaugh等[13]將肥胖個體的遠端腸道菌群定植到無菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其短時間內(nèi)體脂百分比、短鏈脂肪酸水平、厚壁菌門與擬桿菌門比值較對照組明顯升高，認為肥胖微生物群能夠使腸道從食物中獲取能量的能力增強。同時，腸道菌群具有調(diào)節(jié)腸上皮表達空腹誘導脂肪細胞蛋白-Fiaf(fasting-induced adipocyte factor)的作用，F(xiàn)iaf是一種脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制劑。B?ckhed等[14]發(fā)現(xiàn)肥胖人群的腸道菌群對腸道上皮細胞Fiaf的抑制作用，可使LPL活性增加，促使脂肪細胞中三酰甘油存儲增加。Nagpal等[15]認為高脂、高糖飲食及不健康的生活方式導致腸道菌群失調(diào)，使腸道通透性增加，促炎因子滲漏，誘發(fā)機體炎癥反應(yīng)，巨噬細胞浸潤肝臟、脂肪等組織，從而引發(fā)高脂血癥。雖然高脂血癥的根本原因是攝入的熱量多于消耗的熱量，但人與人之間腸道菌群的差異是影響能量穩(wěn)態(tài)的重要因素[16]。因此，腸道菌群已成為促進高脂血癥和肥胖的重要因素之一。

1.2 腸道菌群參與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，其特征是膽固醇的積累和巨噬細胞進入動脈壁，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群參與脂質(zhì)生成，調(diào)節(jié)炎癥是導致動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因素[17]。脂多糖(LPS)作為革蘭陰性菌的細胞壁成分，被認為是冠心病危險因素，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂導致腸道屏障完整性受損、腸道通透性增加，進而導致脂多糖轉(zhuǎn)移到血液中與TOLL樣受體4(TLR4)結(jié)合，誘導促炎細胞因子和腫瘤壞死因子的生成，導致動脈內(nèi)皮細胞受損、動脈粥樣硬化形成。腸道菌群除了介導炎癥外，其代謝物在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮重要作用[18]。氧化三甲胺(TMAO)作為腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一，研究發(fā)現(xiàn)其水平升高與動脈粥樣硬化形成及動脈粥樣硬化斑塊面積大小有關(guān)[19]。另外，膽汁酸(BA)也是腸道菌群衍生的重要代謝物，通過膽鹽水解酶(BSH)和BA受體，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，誘發(fā)冠心病。

2 腸道菌群與中醫(yī)脾的關(guān)系

在中醫(yī)藏象脾功能中，脾居中焦，為后天之本、氣血生化之源，以運化水谷精微最為重要，這與現(xiàn)代微生物學中腸道菌群參與人體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、吸收功能相對應(yīng)[20]。王占國[21]將中醫(yī)脾生理與消化道正常菌群進行一一比對總結(jié)，認為中醫(yī)“脾”與消化道正常菌群存在密切聯(lián)系，脾氣虧虛、脾失健運導致機體腸道菌群發(fā)生紊亂，出現(xiàn)腹脹、便溏、食欲不振等癥狀，而菌群失調(diào)反過來會進一步加重脾功能失調(diào)。任平等[22]通過對脾虛和非脾虛病人糞便中的菌群進行了定量分析，發(fā)現(xiàn)脾虛腹瀉較非脾虛腹瀉病人存在著更嚴重的菌群失調(diào)，認為中醫(yī)脾在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。吳三明等[23]進一步對脾虛泄瀉病人的腸道菌群進行定量研究發(fā)現(xiàn)，脾胃虛弱病人中雙歧桿菌、擬桿菌等厭氧菌明顯減少，而腸桿菌相對增多，認為雙歧桿菌(B)/腸桿菌(E)比值改變是脾失健運病人腸道微生態(tài)學主要特征，因此，中醫(yī)脾功能正常在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

3 基于腸道菌群從脾論治冠心病合并高脂血癥

3.1 冠心病合并高脂血癥的病因病機 冠心病歸屬中醫(yī)“胸痹”“心痛”的范疇，本病的發(fā)生多與寒邪侵襲、飲食失調(diào)、情志失節(jié)、年邁體虛等因素相關(guān)，其發(fā)病的部位主要在心，但也與肝、脾、腎有一定的關(guān)系。中醫(yī)中雖無“血脂”之稱，但據(jù)其病因、臨床表現(xiàn)等特征，可將其歸屬于“肥人”“膏人”“脾癉”等病癥中，現(xiàn)代眾多醫(yī)家認為，膏脂的生成與轉(zhuǎn)化無不與脾的運化功能有關(guān)，脾失健運是高脂血癥發(fā)病的重要病機。

隨著現(xiàn)代人生活水平提高、飲食不加節(jié)制，因過食肥甘厚味，嗜酒飲冷而滋生痰濁、瘀阻心脈，發(fā)生胸痹的人日益增多?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸拔哆^于甘，心氣喘滿”，明代秦景明在《癥因脈治》中云：“胸痹之因，飲食不節(jié)，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混濁，則閉食悶痛之癥作矣?！币虼?，冠心病合并高脂血癥的發(fā)病常因飲食不節(jié)致中焦脾胃受損、運化失健，聚則生痰，上犯心胸，阻塞心脈所致，以“脾失健運、痰瘀互結(jié)”為主[24-25]。

3.2 從脾論治冠心病合并高脂血癥的理論基礎(chǔ)

3.2.1 心氣受之于脾 《素問·玉機真藏論》曰：“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝”，“心受氣于脾，傳之于肺”?！秲?nèi)經(jīng)》從五行相生、子病傳母的角度闡釋了心臟遭受病氣來自其所生之脾臟，脾病易逆?zhèn)髦列腫26]。唐代孫思邈云：“心勞甚者，補脾氣以益之，脾旺則感之于心矣”。心主血脈，脾主統(tǒng)血，血液的化生和運行離不開心、脾兩臟相協(xié)。脾主運化，脾氣虧虛，血液生化無源，無以奉心化赤而為血；脾虛運化失司，聚生痰濕，痰濕阻滯成瘀，瘀血痹阻心脈。此皆為中醫(yī)從脾論治心病提供了理論依據(jù)。東晉《肘后備急方》最早記載了通過補氣化痰法治療胸痹的病案，后世醫(yī)家李德新等教授也多基于“心氣受之于脾”理論從脾論治胸痹[27]。

3.2.2 脾為生痰之源 《醫(yī)宗必讀·痰飲》曰：“脾為生痰之源……脾復健運之常，而痰自化矣”，痰濕之邪作為冠心病合并高脂血癥發(fā)病的重要病理因素，其生成多與中醫(yī)脾的功能失調(diào)有關(guān)?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T濕腫滿，皆屬于脾”，脾虛不能主導運化，水濕停滯而生痰濕，濕濁困阻心脈引發(fā)胸痹，脾虛失健成為冠心病發(fā)病的重要基礎(chǔ)[28]。葛洪的《肘后備急方》最早記載了如何運用健脾補氣化痰法治療胸痹心痛的案例[29]?，F(xiàn)代醫(yī)家路志正教授常通過健脾益氣、祛濕化濁法治療胸痹[30]?！秲?nèi)外傷辨·飲食勞倦論》云：“飲食失節(jié)，寒濕不適，則脾胃乃傷?！憋嬍巢还?jié)以致脾胃損傷、運化失健，聚則生痰，上犯心胸，阻塞心脈。中醫(yī)治病強調(diào)整體觀念、治病求本，通過健脾運脾維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)對治療冠心病及高脂血癥至關(guān)重要。

4 治 療

腸道菌群紊亂導致脾功能失調(diào)，脾失健運、痰瘀互結(jié)誘導冠心病合并高脂血癥的發(fā)生，從脾論治冠心病合并高脂血癥是對機體整體病理網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控[31]。周華教授在治療冠心病合并高脂血癥時，常從“心、脾”論治，采用活血化瘀、健脾化痰、降脂化濁的方法。周華教授認為活血化瘀是治療冠心病合并高脂血癥之根本，健脾益氣、降脂化濁是關(guān)鍵。在活血化瘀基礎(chǔ)上，周華教授常予白術(shù)、茯苓、薏苡仁、黨參、黃芪等藥健脾益氣，以達化痰降濁之功。研究表明，薏苡仁多酚提取物(PEA)對大鼠腸道菌群存在有益作用，能明顯改善血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇[32]。白術(shù)水提取物(RAM)能夠提高擬桿菌、乳酸菌等腸道微生物的豐度，并具有抑制脂肪堆積、拮抗肥胖的作用[33]。黃芪中的有效成分黃芪多糖(APS)能夠恢復高脂飲食引起的小鼠腸道菌群的改變，并具有通過增加擬桿菌與厚壁菌的相對豐度抑制小鼠肥胖的作用[34]。周華教授常用山楂、虎杖為藥對以達降脂之功，山楂歸脾經(jīng)，具有健脾消食的功效。研究表明，山楂能夠抑制腸道菌群，減少泡沫細胞形成和下調(diào)巨噬細胞受體表達，有效改善血脂水平，減緩AS進程[35]?；⒄戎械陌邹继J醇成分能夠通過抑制TMAO的產(chǎn)生，增加雙歧桿菌、乳酸菌的比例以促進膽汁酸代謝，抑制AS的進展[36]。周華教授針對冠心病合并高脂血癥的病機，并通過多年臨床經(jīng)驗組成“清脂化瘀方”，該方以黃芩、蒲黃為君藥，清熱燥濕、活血化瘀以解痰瘀互結(jié)標實之證，刺山柑、虎杖為臣藥除濕化痰，佐以黃精補脾益氣，苘麻子疏肝行氣，諸藥相合，共奏健脾疏肝之效。

5 討 論

由于冠心病高脂血癥病人體質(zhì)差異及中醫(yī)證候分型多樣性，目前很難從某單一臨床癥狀判斷以健脾益氣、降脂化濁為主的方藥對冠心病高脂血癥病人腸道菌群的改善。因此，只能從臨床整體癥狀改善、實驗室檢查、并發(fā)癥等多方面綜合觀察，以期從多角度認識基于腸道菌群從脾論治冠心病合并高脂血癥的臨床療效及用藥思路。從理論來講，通過健脾化痰，改善腸道微生態(tài)，抑制機體炎癥反應(yīng)和促進脂質(zhì)代謝，可以達到治療高脂血癥，改善冠心病作用，但相關(guān)臨床及實驗研究相對較少。因此，未來還需在活血化瘀的基礎(chǔ)之上，通過辨證分型，以健脾為主，聯(lián)合改善腸道菌群、降脂穩(wěn)斑的西藥，對冠心病高脂血癥病人進行治療，以觀察病人腸道微生態(tài)的變化和炎性因子、血脂水平的改善情況，以期找到中西醫(yī)結(jié)合的契合點，從而為冠心病合并高脂血癥的治療提供新思路。