方俊鋒，金 政，吳 偉

高血壓是一種進(jìn)行性“心血管綜合征”，其特征是動脈血壓持續(xù)升高[1]。高血壓容易損傷病人心臟、腦和腎等靶器官，已經(jīng)成為全球范圍的健康問題[2]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在高血壓治療領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但其發(fā)病率、知曉率、治療率和控制率尚未出現(xiàn)轉(zhuǎn)折點(diǎn)[3-4]。因此，尋找有效的干預(yù)靶點(diǎn)已成為治療高血壓的新方向。自噬是細(xì)胞的自我保護(hù)措施，便于應(yīng)對各種情況的發(fā)生，具有調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)的作用，在心血管疾病領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用[5]。

中醫(yī)陰陽學(xué)說是用以闡述“天人合一”整體觀以及“恒動”理念的中醫(yī)理論體系。所謂“天人合一”，即將大自然、人、社會作為一個整體來對待。人體是一個有機(jī)的整體，生命與疾病的生、發(fā)、傳、變都是陰陽之間微妙的變動產(chǎn)生的結(jié)果。另外，《素問·天元紀(jì)大論》有云：“動靜相召，上下相臨，陰陽相錯，由變而生也”。此與陰陽轉(zhuǎn)化、對立、消長的恒動過程相似，人體的生理病理發(fā)生也在不斷變化。自噬的促進(jìn)與抑制雙重作用及維持動態(tài)平衡過程是中醫(yī)陰陽對立制約、互根互用的體現(xiàn)。機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘”為中醫(yī)防治疾病的最終目的，故陰陽的失衡在高血壓的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵意義。因此，從中醫(yī)陰陽理論出發(fā)探索自噬在高血壓中的作用具有重要意義。

1 中醫(yī)陰陽理論

陰陽理論是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要組成部分之一，也是中醫(yī)哲學(xué)唯物辨證法的核心內(nèi)容，是基于自然觀察而對天地、晝夜、向陽與背陽事實(shí)和規(guī)律的認(rèn)識和總結(jié)。目前所出現(xiàn)最早記載“陽”字的文物為商代甲骨文，“陰”字出現(xiàn)在周代的金文中，從春秋時期開始出現(xiàn)了“陰陽”兩字聯(lián)用，此時的陰陽概念指的是自然地理方位，而陰陽哲學(xué)概念的出現(xiàn)始于《太一生水》。戰(zhàn)國時期百家爭鳴，道家與儒家、法家、各家等各派交流融合，陰陽思想開始發(fā)生變化，歸納、升華、抽象為標(biāo)示對立屬性的概念?！吨芤紫缔o上》將“陰陽”推向了哲學(xué)本體論的層面，并明確提出了“一陰一陽”，此時的陰陽理論解釋了宇宙的起源，陰陽結(jié)合起來產(chǎn)生了一切；與此同時《易傳》認(rèn)為，萬物的形成和變化都是由陰陽對立的變化引起的。陰陽的提升是兩個方面，代表著相互關(guān)聯(lián)的事物或同一事物的內(nèi)在矛盾，使得陰陽觀念更為系統(tǒng)化、理論化，逐漸發(fā)展成相對完善的一種思維體系。陰陽理論滲透到醫(yī)學(xué)中主要體現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，其明確指出陰陽是物質(zhì)運(yùn)動的驅(qū)動力，包括對立統(tǒng)一，交感相錯；互根互用，勝復(fù)轉(zhuǎn)化；動靜升降，消長平衡。其后，中醫(yī)的陰陽學(xué)說得到了長足的發(fā)展，進(jìn)一步發(fā)展為以下幾個方面：人與自然的陰陽，即人與天的關(guān)系，人與自然統(tǒng)一的陰陽規(guī)律；人體本身的陰陽，即人的生命運(yùn)動的陰陽特性和規(guī)律；陰陽病的病變，即陰陽特征和人類健康與疾病發(fā)展變化的規(guī)律；防治陰陽，即病變表現(xiàn)于臨床的陰陽，以及對其進(jìn)行防治的規(guī)律；方藥陰陽，即方藥、針灸等防治手段的陰陽特性和規(guī)律。綜上可知，陰陽理論對中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)具有重要指導(dǎo)意義。

2 高血壓與陰陽的相關(guān)性

古代文獻(xiàn)中并無高血壓病名的相關(guān)記錄，然而根據(jù)病人癥狀表現(xiàn)，高血壓屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”范疇?！把灐钡慕忉尫譃椤把！迸c“暈”，統(tǒng)稱為“眩暈”。明代·張景岳在《景岳全書》記載：“頭眩雖屬上虛，然不能無涉于下。蓋上虛者，陽中之陽虛也；下虛者，陰中之陽虛也”及“陽失陰而離者，不補(bǔ)陰何以收散亡之陽；水失火而敗者，不補(bǔ)火何以延垂寂之陰？此又陰陽相濟(jì)之妙用也”，提示陰陽的變化與眩暈病密切相關(guān)，陰陽平衡是維持血壓正常的必要條件。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，陰陽為萬物對立統(tǒng)一之根本所在，陰陽合和交感，而生萬物。正如“陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏。陽化氣，陰成形。寒極生熱，寒氣生濁，清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生月真脹。此陰陽反作，病之從逆也”，所謂“和”，指的是陰與陽相互順接，陰平陽秘，使整個人體處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)；相反，如若陰與陽不能互為依托、銜接順暢，則出現(xiàn)陰陽失衡的局面，百病由生。陰陽偏盛偏衰是疾病產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，陰陽失衡百病始生，正如《景岳全書·陰陽篇》所云：“凡診病施治必先審陰陽，乃為醫(yī)道之綱，陰陽無謬，治焉有差。醫(yī)道雖繁而可以一言蔽之者，曰陰陽而已”，眩暈的辨證應(yīng)以陰陽為綱，陰陽失衡、臟腑功能失調(diào)乃眩暈病機(jī)關(guān)鍵，高血壓發(fā)病與腎、肝、脾密切相關(guān)，發(fā)于腎則陰虛陽浮，虛陽外越，發(fā)于肝則肝陽過亢，陽損及陰，發(fā)于脾則陽虛水停，聚而為痰飲。故治療高血壓根本在調(diào)整人體內(nèi)在氣血陰陽，以達(dá)到“陰平陽秘，精神乃治”。治以燮理陰陽為本，輔以損其有余，補(bǔ)其不足，以恢復(fù)陰陽平衡。因此，陰陽的失衡及調(diào)整與高血壓的發(fā)生和論治密切相關(guān)。

3 自噬對高血壓的作用

原發(fā)性高血壓的早期預(yù)防和及時干預(yù)，對控制其發(fā)病率和緩解病人的狀況起到了重要作用。研究表明，血管結(jié)構(gòu)和功能的異常是高血壓發(fā)生的早期病理機(jī)制，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷主導(dǎo)的血管功能改變在高血壓發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[6-8]，而自噬在血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的調(diào)控中可能發(fā)揮著重要作用。另一方面，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)是血管壁的主要成分，在阻力血管中有助于維持血管張力，從而調(diào)節(jié)血壓以及氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)向周圍組織的分布，高血壓病變中的反應(yīng)性物質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子等促使VSMC激活自噬，因此，VSMC中自噬的調(diào)控可能具有重要的治療意義[9]。而過度自噬會清除必需的細(xì)胞因子，可能引起細(xì)胞死亡并導(dǎo)致高血壓性心臟病[10]。

迄今為止，高血壓發(fā)生的具體機(jī)制尚未完全闡明，從細(xì)胞自噬角度探討高血壓的潛在機(jī)制，已成為研究高血壓的熱點(diǎn)領(lǐng)域，目前已有相關(guān)研究提示，細(xì)胞自噬水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展具有一定的關(guān)聯(lián)。其中miRNA得到了廣泛研究，其參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、衰老、凋亡等過程，在高血壓的發(fā)展過程中多個miRNA分子的表達(dá)發(fā)生變化，在心腦血管損傷中具有臨床診斷價值[11]。研究發(fā)現(xiàn)外周血中miR-199a-5p的表達(dá)與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路的激活可引起UNC-51樣激酶1(ULK1)的磷酸化和自噬的激活[12]，miR-199a-5p通過下調(diào)AMPK/ULK1信號通路的活性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重血管內(nèi)皮損傷[13]。一項(xiàng)涉及高血壓病人的全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，與高血壓相關(guān)的損傷調(diào)控自噬調(diào)節(jié)基因存在一個常見變異[14]。有臨床試驗(yàn)表明，自噬活性的缺陷或自噬反應(yīng)的過度激活都可以導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的紊亂和凋亡過程的啟動[15]。

以往的體內(nèi)外研究表明，保持在生理水平上的自噬是維持心肌細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的。心肌的自噬反應(yīng)在生理和病理過程中可能具有雙重作用[16]。不受控制或過度活動的自噬可能導(dǎo)致必要細(xì)胞成分損傷，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的程序性死亡[17]，因此，對心肌自噬活性的調(diào)控成為另外一個防治心肌肥厚和心力衰竭的新靶點(diǎn)，研究表明，腎臟去神經(jīng)支配(RD)是治療頑固性高血壓的一種新的治療策略，腎去神經(jīng)支配可能通過減弱過度激活的細(xì)胞自噬反應(yīng)減輕高血壓所致的左室肥厚[18-21]，但RD對心肌自噬反應(yīng)調(diào)解作用的信號通路尚需進(jìn)一步研究。另有研究表明，高血壓前期自發(fā)性高血壓大鼠腸系膜內(nèi)皮功能障礙至少部分歸因于血管組織的過度自噬。中藥何首烏中具有心血管保護(hù)作用的白藜蘆醇類似物四羥基二苯乙烯苷(TSG)通過激活蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路抑制自噬，從而部分修復(fù)微血管內(nèi)皮功能障礙，提示TSG可能用于保護(hù)血管功能免受高血壓前期亞臨床改變的影響[22]。還有研究表明自發(fā)性高血壓大鼠腦內(nèi)自噬被激活，而血管緊張素-(1-7)處理4周后自噬活性明顯減弱，提示血管緊張素-(1-7)的慢性治療可能有助于預(yù)防高血壓引起的腦內(nèi)過度自噬激活[23]。相對地，自噬在高血壓引起的心肌肥厚中被激活[24-25]，自噬可能具有心臟保護(hù)作用，在衰竭的心臟中激活自噬可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，若自噬不足則使心臟對心肌病表現(xiàn)出更高的敏感性[26-27]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對自發(fā)性高血壓大鼠左室功能和結(jié)構(gòu)的改善可能部分通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR信號通路增強(qiáng)心臟自噬而實(shí)現(xiàn)[28]。另有研究表明，纈沙坦在調(diào)節(jié)腎血管性高血壓所致高血壓心臟病的心肌自噬和線粒體轉(zhuǎn)換方面具有新的潛在作用，研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦改善左心室肥厚和心肌微循環(huán)與恢復(fù)自噬活性有關(guān)[29]。

4 基于陰陽理論探討細(xì)胞自噬

自噬是細(xì)胞降解自身“毒物”的過程，將“消化”的物質(zhì)轉(zhuǎn)為能量，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，適應(yīng)各種因素導(dǎo)致的惡劣環(huán)境[30]。其不同于一般形式的細(xì)胞死亡模式，是受上游靶基因調(diào)控的程序性“自食”過程。大多數(shù)組織中都存在基礎(chǔ)水平的自噬發(fā)生，其基本作用是允許細(xì)胞質(zhì)組成成分的基本周轉(zhuǎn)，但是，也可以感受環(huán)境壓力相關(guān)的信號，如營養(yǎng)不足、缺氧或氧化損傷等，使養(yǎng)分再利用和能量生成，從而在不利條件下也能維持細(xì)胞生存能力。除了細(xì)胞應(yīng)激外，基本的自噬也可被特定的藥物增強(qiáng)[31]，提示自噬是不同疾病的一個潛在的治療目標(biāo)。

在機(jī)體生理與病理情況下，細(xì)胞自噬都參與調(diào)控體內(nèi)陰陽平衡。從自噬本身微觀層面來講，細(xì)胞通過調(diào)控自噬水平，降解多余的代謝產(chǎn)物(陰)，從而產(chǎn)生新的能量物質(zhì)以實(shí)現(xiàn)能量和物質(zhì)的更新(陽)。從中醫(yī)學(xué)角度來看，降解多余的代謝產(chǎn)物為“體”，產(chǎn)生新的能量物質(zhì)為“用”，體為陰，用為陽，自噬通過“陰”和“陽”的對立制約、互根互用，使機(jī)體維持“陰平陽秘”狀態(tài)。而自噬如果不及或過度，都會導(dǎo)致陰陽失衡。分解過多代謝產(chǎn)物，使機(jī)體“陰”象削弱過度，呈現(xiàn)“陽”象亢奮，出現(xiàn)“陰虛陽亢”狀態(tài)；反之，細(xì)胞自噬能力不足，分解代謝產(chǎn)物能力下降，使代謝產(chǎn)物堆積，能量產(chǎn)生過程減弱及受限，呈現(xiàn)“陽虛陰泛”狀態(tài)。故在能量產(chǎn)生的同時，將消耗掉精微物質(zhì)，前者為陰長陽消過程，后者為陽長陰消過程，二者相互作用，此消彼長，細(xì)胞自噬的微觀動態(tài)平衡才可得到較好的維持。由此可見，細(xì)胞自噬導(dǎo)致的“陰虛陽亢”和“陽虛陰泛”與高血壓的中醫(yī)病因病機(jī)相似。陰虛日久，抑制、涼潤、寧靜作用減弱，機(jī)體表現(xiàn)陽亢狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞自噬水平過強(qiáng)；同理，陽虛持續(xù)不改善，興奮、溫煦、推動作用降低，細(xì)胞自噬不及。

5 調(diào)整陰陽指導(dǎo)高血壓的治療

《素問·至真要大論》云：“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“陰在內(nèi)，陽之守也；陽在外，陰之使也”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸瓣幤疥柮?，精神乃治”。可見，調(diào)整陰陽的平衡對疾病的防治意義重大?，F(xiàn)今西醫(yī)治療高血壓不良反應(yīng)較多、副作用多、禁忌證多、藥物聯(lián)合使用條件受限、病人依從性較差，中醫(yī)藥注重調(diào)節(jié)機(jī)體整體平衡，其作用的多效性、多靶點(diǎn)性、增效減毒性、穩(wěn)定持久性等方面有獨(dú)特的優(yōu)勢[32-35]。陰陽的失衡是導(dǎo)致高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素，通過調(diào)整機(jī)體陰陽來調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬維持在適度的水平是干預(yù)高血壓的新思路。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)陰虛陽亢即自噬過強(qiáng)的狀態(tài)時，可通過“壯水之主，以制陽光”，取滋陰降火之法來抑制自噬水平；而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)陽虛陰泛時即自噬不足的狀態(tài)時，可通過“益火之源，以消陰翳”，取益氣助陽來激活自噬。因此，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，調(diào)控自噬水平，是防治高血壓的重要思路。

自噬通過適應(yīng)性和非適應(yīng)性調(diào)節(jié)在高血壓中發(fā)揮重要作用[36]。自噬主要受兩種復(fù)合物的調(diào)節(jié)，即Beclin-1復(fù)合物和mTOR復(fù)合物[37]：Beclin-1復(fù)合物可以促進(jìn)自噬的發(fā)生，而mTOR途徑的激活抑制自噬的發(fā)生。它們與上游和下游信號傳導(dǎo)途徑一起形成了一個調(diào)節(jié)自噬的復(fù)雜信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。研究提示，炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可促進(jìn)細(xì)胞自噬增加，而mTOR的抑制劑Rapamycin可進(jìn)一步促進(jìn)TNF-α介導(dǎo)的自噬發(fā)生；相反，自噬減弱了促炎因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá)以及NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥體的活化，從而加劇了高血壓的發(fā)生。故自噬的過度或不及參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[38-39]，而中醫(yī)通過調(diào)整陰陽的平衡使得細(xì)胞自噬處于適當(dāng)水平，進(jìn)而調(diào)控高血壓，具有重要意義。

6 小 結(jié)

高血壓與陰陽失衡密切相關(guān)。自噬水平上調(diào)與下調(diào)的雙重調(diào)節(jié)功能，受到全世界醫(yī)學(xué)家的關(guān)注，而自噬的過度或不及，都可能引起機(jī)體的陰陽失衡。從中醫(yī)“整體觀”調(diào)節(jié)平調(diào)陰陽角度把握自噬在高血壓疾病中宏觀作用機(jī)制來調(diào)控自噬功能，并且以“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”為宗旨，是中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論互為契合治療心血管疾病之切入點(diǎn)。然而迄今為止有關(guān)自噬與高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，藥物的靶向細(xì)胞自噬機(jī)制仍在進(jìn)一步深入與探索，研究前景廣闊，是本課題組今后的研究方向。