徐敏倩 羅曉紅

成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，四川成都 611130

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，目前較為確定的有遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染、凝血、免疫等因素[1]，其中抗磷脂抗體陽(yáng)性（antiphospholopid antibody，aPL）為原因的流產(chǎn)占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的20%左右[2]。近來(lái)研究[3]認(rèn)為，連續(xù)流產(chǎn)2次的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者抗心磷脂抗體（aCL）陽(yáng)性率為30.0%，連續(xù)流產(chǎn)≥3次的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者aCL陽(yáng)性率為32.5%。由此可見(jiàn)aPL陽(yáng)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系越來(lái)越密切，因此應(yīng)盡早明確妊娠合并aPL的致病機(jī)制。早診斷、早治療，降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率。

1 抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid antibody syndrome，APS）

APS是以持續(xù)存在的aPL陽(yáng)性為特征，以動(dòng)靜脈血栓形成和妊娠并發(fā)癥為主要表現(xiàn)的一種非炎癥性自身免疫性疾病。分為原發(fā)性APS、繼發(fā)性APS和災(zāi)難性APS，原發(fā)性APS一般無(wú)任何誘因，繼發(fā)性APS常繼發(fā)于多種疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染、吸煙和惡性腫瘤等。此外，受藥物影響，服用氯丙嗪、普魯卡因等也可出現(xiàn)aPL陽(yáng)性，甚至正常人中的12%也可以檢測(cè)出aPL陽(yáng)性。

aPL是一組針對(duì)帶負(fù)電荷磷脂或帶負(fù)電荷磷脂-蛋白復(fù)合物的異質(zhì)性抗體，干擾各種依賴磷脂的凝血和抗凝因子，統(tǒng)稱aPL譜。根據(jù)識(shí)別抗原的特點(diǎn)，分為4類：①識(shí)別磷脂蛋白復(fù)合物的抗體，如輔因子依賴的aCL，陽(yáng)性率檢出率最高，但特異性差；②直接識(shí)別蛋白質(zhì)的抗體，如抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2GPⅠ），在滋養(yǎng)細(xì)胞中高表達(dá)，是主要致病性自身抗體。研究[4]表示直接將antiβ2GPⅠ注入小鼠體內(nèi)，會(huì)增加小鼠血栓以及胎兒丟失風(fēng)險(xiǎn)；③影響磷脂依賴性凝血反應(yīng)的抗體，統(tǒng)稱為狼瘡抗凝物（LA），是影響APS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；④直接結(jié)合磷脂的抗體，如梅毒、鏈球菌等感染時(shí)產(chǎn)生的抗體[5]。

2 致病機(jī)制

aPL不僅是APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也是血栓和妊娠并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。目前研究的致病機(jī)制主要有：①血管內(nèi)皮抗凝功能障礙和補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度激活增加了血管通透性，促進(jìn)了血小板聚集[6]；②aCL結(jié)合雷霉素靶蛋白復(fù)合物，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，形成促凝、促炎表型，參與血管病變[7]；③干擾胚胎滋養(yǎng)層的浸潤(rùn)與植入，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞遷移，減少hCG的產(chǎn)生[8]；④自身免疫系統(tǒng)功能紊亂；⑤抗凝保護(hù)屏障的完整性被破壞[9]。

通過(guò)上述機(jī)制導(dǎo)致胎盤微血栓的形成，滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)深度變淺，前列環(huán)素分泌減少，從而造成復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎等病態(tài)妊娠。

3 APS分類標(biāo)準(zhǔn)

起初臨床上沿用的是2006年修訂Sapporo抗磷脂綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，然而完全符合經(jīng)典產(chǎn)科APS診斷分類標(biāo)準(zhǔn)的女性僅占10%～15%。一方面大部分臨床表現(xiàn)符合經(jīng)典產(chǎn)科APS的女性測(cè)得的aPL僅低滴度陽(yáng)性，另一方面部分尚不符合經(jīng)典產(chǎn)科APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的女性經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化治療后成功妊娠，因此Arachchillage等[11]提出了Deepa非標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)科APS診斷分類：①非標(biāo)準(zhǔn)化臨床標(biāo)準(zhǔn)。2次不明原因流產(chǎn)；3次不連續(xù)流產(chǎn)；晚期先兆子癇；胎盤早剝；晚期早產(chǎn)（孕34～36周）；≥2次不明原因體外輔助生殖技術(shù)失敗。②實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。低滴度的aCL或抗β-GP1抗體陽(yáng)性（95至99百分位）；經(jīng)典的產(chǎn)科APS臨床表現(xiàn)，間斷出現(xiàn)aPL陽(yáng)性。確診條件是1條非標(biāo)準(zhǔn)化的臨床標(biāo)準(zhǔn)+2條悉尼標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)或1條非標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)+2條悉尼標(biāo)準(zhǔn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

4 治療

4.1 心理治療

多次流產(chǎn)可嚴(yán)重導(dǎo)致患者自尊心受損，產(chǎn)生焦慮和抑郁的情緒，對(duì)生活失去興趣。張華等[12]發(fā)現(xiàn)采用心理干預(yù)治療的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的成功妊娠率（91.53%）大于對(duì)照組（84.21%），且新生兒Apgar評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。表明對(duì)患者進(jìn)行心理干預(yù)尤為重要，主要措施包括：①建立專業(yè)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門診；②做好宣教：正確介紹疾病的發(fā)病機(jī)制、影響因素、預(yù)防措施、治療方法、藥物不良反應(yīng)，同時(shí)介紹成功案例，消除患者的焦慮情緒；③引導(dǎo)患者家屬采取正確的關(guān)懷模式。

4.2 抗血小板及抗凝治療

抗凝治療主要目的是控制血液高凝狀態(tài)，預(yù)防流產(chǎn)。研究表示具有APS的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者最有效的治療措施是抗血小板和抗凝治療[13]。

4.2.1 阿司匹林（aspirin，LDA） 抑制炎癥因子生成和加速滅活，穩(wěn)定溶酶體膜；抑制血小板聚集和血小板環(huán)氧化酶，減少前列腺素的生成。由于不通過(guò)胎盤，所以孕期使用安全，且不會(huì)增加胎兒腹壁裂的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)血栓/流產(chǎn)史的高危aPL攜帶者建議LDA治療，推薦劑量75～100 mg/d[14]，確認(rèn)妊娠即開(kāi)始用藥，直至妊娠結(jié)束前1周停藥，或妊娠前4周服用直至孕36周停藥[15-16]。

4.2.2 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH） LMWH除了具有高效的抗凝作用外，還有①負(fù)性調(diào)節(jié)免疫；②促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增值、侵襲，促進(jìn)胎盤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)生長(zhǎng)；③抑制母體對(duì)胚胎的排斥反應(yīng)；④抑制aPL產(chǎn)生的作用[17-18]。除此之外，LMWH還有不通過(guò)胎盤、不分泌于乳汁中的特點(diǎn)，所以無(wú)致畸作用。目前針對(duì)LMWH能否降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)意見(jiàn)不一，有研究提出在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用抗凝不能提高活產(chǎn)率，且存在出血風(fēng)險(xiǎn)[19]，但大多數(shù)學(xué)者[13，20-21]認(rèn)為，LMWH能明顯提高活產(chǎn)率，降低生化妊娠以及流產(chǎn)率。劑量和使用時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化處理：①產(chǎn)科APS患者：建議單用LDA或LDA聯(lián)用預(yù)防劑量LMWH[100 IU/（kg·d）]，至少分娩前12 h停藥，分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至產(chǎn)后6周；②既往血栓史的APS患者：LDA聯(lián)用治療劑量LMWH[100 IU/（kg·12 h）]，分娩前24～48 h停藥，分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至產(chǎn)后6～12周[14，16-17]。用藥期間每2～4周監(jiān)測(cè)凝血功能，每1～2個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能、腎功能，同時(shí)觀察患者是否有鼻衄、牙齦、皮膚黏膜出血等情況。連續(xù)用藥超過(guò)3個(gè)月容易造成骨質(zhì)疏松，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑。一旦發(fā)現(xiàn)LMWH造成的血小板減少癥，應(yīng)立即停用肝素。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用LDA聯(lián)合LMWH行預(yù)防性抗凝治療有利于改善妊娠結(jié)局，且用藥安全，但應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范使用，避免濫用、超范圍使用，實(shí)時(shí)藥物監(jiān)測(cè)及時(shí)調(diào)整劑量，實(shí)現(xiàn)臨床安全、有效、個(gè)體化用藥。

4.3 免疫調(diào)節(jié)治療

4.3.1 丙種球蛋白 一種含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特型抗體，抑制aPL的產(chǎn)生[22]，從而抑制胎盤微循環(huán)阻塞、血栓形成、胚胎缺血缺氧。BSR/BHPR[23]指南認(rèn)為妊娠期可以使用丙種球蛋白，且不會(huì)增加畸形率。自確認(rèn)妊娠時(shí)每月靜滴10 mg丙種球蛋白直至分娩，推薦劑量0.2～0.4 g/L[13]。但免疫球蛋白屬于血制品，費(fèi)用昂貴，有傳播血源性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用仍較少。

4.3.2 糖皮質(zhì)激素 誘導(dǎo)脂皮蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)抑制血管的收縮，減少免疫復(fù)合物的沉積造成的血管堵塞來(lái)抑制血栓的形成。糖皮質(zhì)激素有增加新生兒唇裂的風(fēng)險(xiǎn)，但BSR/BHPR的處方指南[23]和EULAR[13]的研究均指出潑尼松龍安全有效，在整個(gè)妊娠期均可使用。2016年我國(guó)針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)提出，對(duì)于aPL持續(xù)陽(yáng)性患者，自確定妊娠開(kāi)始應(yīng)用，推薦潑尼松10～20 mg/d[2]，以不超過(guò)10 mg為宜[24]，若孕期抗體水平轉(zhuǎn)陰持續(xù)1～2個(gè)月，可停藥，若抗體持續(xù)陽(yáng)性，藥物應(yīng)用可持續(xù)至妊娠結(jié)束。

4.3.3 羥氯喹 抑制血小板聚集、黏附、抗胎盤血栓形成；減少炎癥細(xì)胞因子的釋放、干擾固有免疫反應(yīng)；降低LA活性以及aPLs的抗體效應(yīng)。少量通過(guò)胎盤，但不會(huì)增加胎兒先天性畸形率[25]。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS女性，LDA和預(yù)防劑量LMWH聯(lián)合治療后仍有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者，可考慮增加羥氯喹[14]，建議劑量0.2～0.4 g/d[16]。妊娠期間使用羥氯喹有視野缺損、角膜水腫的風(fēng)險(xiǎn)，用藥前排除是否有眼底病變，用藥期間眼底檢查，初次（基線）和定期（3～4個(gè)月1次），包括視敏度、輸出裂隙燈、眼底鏡以及視野檢查，一旦發(fā)生眼睛不適立即停藥。

4.3.4 環(huán)孢素 既增強(qiáng)妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移及侵襲能力，提高β-HCG水平，又減少妊娠晚期滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，還能誘導(dǎo)母胎耐受。2013年美國(guó)NTPR研究表示，孕期使用環(huán)孢素/他克莫司有4%的胎兒出現(xiàn)畸形，同全國(guó)畸形胎兒比例（3%～5%）相當(dāng)，表明環(huán)孢素/他克莫司無(wú)致畸作用。最近2019年的一項(xiàng)研究表示，對(duì)于Th1/Th2比值升高的反復(fù)妊娠丟失患者，環(huán)孢素治療可改善妊娠結(jié)局[26]，推薦劑量2～3 mg/（kg·d）[24]。

4.3.5 腫瘤壞死因子抑制劑 具有抗炎和抗凝的作用。BSR/BHPR[23]的研究認(rèn)為英夫利昔單抗可以用至妊娠16周，依那西普和阿達(dá)木單抗可以用至妊娠中期結(jié)束，整個(gè)妊娠期均可使用賽妥珠單抗。目前臨床應(yīng)用較少，有效性待進(jìn)一步前瞻性研究，對(duì)常規(guī)藥物無(wú)法治療的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可酌情考慮使用。

4.3.6 他克莫司 一種新型的非激素類抗炎藥，具有阻止IL-2、IL-3、IL-5的合成和抑制鈣依賴活動(dòng)的作用，還能阻止糖皮質(zhì)激素及黃體酮的降解?？扇衅诜盟四?.03～0.06 mg/（kg·d），擇期停藥[24]。2019年一項(xiàng)針對(duì)109例接受輔助生殖技術(shù)助孕的反復(fù)胚胎植入失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性的研究[27]顯示，對(duì)反復(fù)胚胎植入失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性使用一定劑量他克莫司治療不會(huì)增加產(chǎn)科和圍產(chǎn)期并發(fā)癥。但樣本量較少，有效性有待確認(rèn)，需多中心多樣本進(jìn)一步研究。

4.4 中醫(yī)治療

除西醫(yī)常規(guī)治療外，中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療也是研究的熱點(diǎn)。中西醫(yī)聯(lián)合治療aPL陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，可以提高妊娠率，縮短病程，減少藥物的毒副作用，且療效優(yōu)于單純西藥治療，但aPL轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差距[28]。中醫(yī)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)歸屬于“滑胎”范疇，其病機(jī)主要是先天稟賦不足，或不節(jié)房事，或大病久病造成腎虛；或飲食失宜，憂思勞倦損傷導(dǎo)致脾虛。因此國(guó)內(nèi)臨床治療大多以補(bǔ)腎益氣、活血化瘀、疏肝健脾為主，并隨癥加減，輔以小茴香外敷小腹，同時(shí)配合針灸治療促進(jìn)盆腔血液循環(huán)，加快炎癥吸收[29]。以補(bǔ)腎氣、化瘀血為原則，針刺下脘、中脘以調(diào)理中焦及脾胃運(yùn)化；針刺氣海穴以培補(bǔ)元?dú)?、疏?dǎo)任脈；針刺關(guān)元穴以補(bǔ)益精血、培腎固本；針刺氣穴、太溪以益腎暖宮、通調(diào)氣血；針刺子宮穴以通調(diào)胞宮氣血；針刺地機(jī)穴以行氣活血；針刺歸來(lái)穴以調(diào)補(bǔ)沖任、溫腎益氣[30]。藥物上多選擇菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、杜仲滋養(yǎng)肝腎而安胎；白術(shù)、黨參補(bǔ)中氣以載胎元。而在現(xiàn)代藥理研究中，這些中藥具有促滋養(yǎng)細(xì)胞增生、抗凝、抗血栓形成、抗炎、調(diào)節(jié)自身免疫、抑制子宮平滑肌收縮的作用，針灸具有促進(jìn)血清雌二醇及黃體酮的分泌，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育的作用，且對(duì)治療aCL陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是目前中醫(yī)藥診治免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，且中藥保胎制劑還存在許多不足之處，如中藥材質(zhì)量?jī)?yōu)劣不等，中藥制備工藝落后等，同時(shí)中藥的療效判定標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法統(tǒng)一，如何提高中藥保胎的療效，研制一個(gè)安全有效的中成藥，是目前所要解決的問(wèn)題。

除此之外還有使用G-CSF、封閉抗體、他汀類藥物等，但臨床應(yīng)用少，且爭(zhēng)議大。

5 總結(jié)和展望

APS一種嚴(yán)重威脅母嬰健康的復(fù)雜性疾病，其臨床表現(xiàn)主要包括血栓形成、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期、HELLP綜征、FGR、CAPS等。同時(shí)APS是一種需要婦產(chǎn)科、風(fēng)濕免疫科、中醫(yī)科、血液科等共同管理的多學(xué)科疾病。目前臨床上應(yīng)用最多的是在LMWH聯(lián)合LDA標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，針對(duì)病因個(gè)性化加減羥氯喹、環(huán)孢素等藥物，同時(shí)輔以補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)益氣血、疏肝理氣的中藥，但仍需更多的樣本量來(lái)探尋治療的有效性，并且進(jìn)一步深入研究APS發(fā)病機(jī)制，規(guī)范診療流程，最大限度的減少母嬰并發(fā)癥，甚至研究出可以“靶向”治療不同特點(diǎn)的疾病亞型的藥物。