余鳳瑋 謝元春 周晗菡 聶 績

重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401120

肝功能衰竭主要是由多種誘因造成的肝臟功能嚴重損害，伴發(fā)凝血障礙、膽紅素升高、腹水等一系列臨床癥狀。糖皮質(zhì)激素的應用可以穩(wěn)定肝細胞膜，同時阻止肝細胞壞死。但糖皮質(zhì)激素在臨床治療過程中具有兩面性，在肝病治療領域的應用也存在一定的爭議[1]。糖皮質(zhì)激素治療地起始時機、用法用量、療程、并發(fā)癥及不良反應的監(jiān)護及處理顯得尤為重要。現(xiàn)通過臨床藥師參與的一例藥物相關性肝衰竭藥學監(jiān)護案例，結(jié)合循證依據(jù)討論藥物相關肝功能衰竭患者糖皮質(zhì)激素治療用藥合理性及探討藥學監(jiān)護要點，為臨床醫(yī)師、臨床藥師對糖皮質(zhì)激素治療藥物相關性肝衰竭的治療及用藥監(jiān)護提供部分經(jīng)驗，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

某男，65歲，體重64 kg，發(fā)病急?；颊呒s1個月前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴厭油、納差，伴臍周隱痛，以上癥狀于排便排氣后好轉(zhuǎn)?；颊咭蚋共坎贿m，長期自行服用中成藥如“腸炎寧”“元胡止痛”等至發(fā)病前停藥。入院4 d前患者皮膚鞏膜黃染加重，遂至外院就診。外院肝膽胰脾及下腹部增強CT提示：肝臟多發(fā)鈣化；膽囊頸部環(huán)狀高密度影，考慮結(jié)石可能；腹腔少量積液；腹主動脈硬化；雙下肺少量炎癥。肝功能檢查示：ALT 754 U/L，AST 1068 U/L，總膽紅素243 μmol/L，直接膽紅素204 μmol/L，GGT 590 U/L。AFP 43.94 IU/ml，CA199 277 U/ml。外院予以對癥治療后患者感以上癥狀緩解不明顯，門診以“肝功能損害”收入。自發(fā)病以來，患者精神、睡眠、食欲較差，大小便如常，體重無明顯變化，入科檢查皮膚黏膜中度黃染。

輔助檢查：入院后完善MRCP、ERCP，未提示膽道梗阻；肝功能復查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）460.4 IU/L↑、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）638.8 IU/L↑、總膽紅素（TBIL）429.9 μmol/L↑、直接膽紅素（DBIL）318.5 μmol/L↑、堿性磷酸酶（ALP）157.9 U/L↑、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）369.0 IU/L↑；凝血六項：凝血酶原時間（PT）18.0 sec↑、PT百分比活動度（PTA）41.80% ↓、國際標準化比值（INR）1.54↑、活化部分凝血活酶時間（APTT）54.0 sec↑、凝血酶時間（TT）25.2 sec↑、D-二聚體（D2-F）0.89 mg/L FEU↑；其余檢查無明顯異常。臨床診斷：1.亞急性肝功能衰竭；2.藥物性肝損傷；3.腹腔積液。

2 診治經(jīng)過

患者入院后完善PTA/INR、血氨及血液生化的檢測、嗜肝病毒標志物、自身免疫性肝病相關抗體檢測以及腹部B超、胸部X線檢查、心電圖等相關檢查。根據(jù)總膽紅素水平、凝血功能及患者體征等明確診斷為肝功能衰竭，通過以上輔助檢查已排除其他病因?qū)е赂喂δ芩ソ?。結(jié)合患者肝功能檢測結(jié)果及近期明確的中成藥用藥史，故考慮藥物性肝損害的可能性極大。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015年版）》[2]推薦，采用RUCAM因果關系評估量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估結(jié)果為：很可能。根據(jù)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的判斷標準[2]，該患者分型考慮為急性、肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，R≥5。DILI嚴重程度分級為4級，亞急性肝功能衰竭。臨床藥師囑患者立即停用可疑肝損傷藥物，臥床休息減少體力消耗及減輕肝臟負擔。藥物治療上以泮托拉唑抑酸，復方甘草酸苷抗炎保肝，多烯磷脂酰膽堿加強肝細胞膜流動，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、茵梔黃退黃，枯草桿菌二聯(lián)活菌及乳果糖調(diào)節(jié)腸道功能。

入院后第9天，檢驗結(jié)果示總膽紅素410.1 μmol/L↑、凝血酶原時間18.7 sec↑、PT百分比活動度37.80%↓、國際標準化比值1.60↑，考慮診斷亞急性肝功能衰竭。膽紅素呈升高趨勢，提示藥物治療效果欠佳。遂啟動床旁連續(xù)性血液凈化治療+膽紅素吸附以及血漿置換治療，以改善肝臟功能。每隔一日監(jiān)測肝功能及凝血功能。患者連續(xù)行3次CRRT聯(lián)合膽紅素吸附、3次血漿置換，復查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素較前下降，檢驗結(jié)果示總膽紅素196.3 μmol/L↑，凝血酶原時間15.8 sec↑、PT百分比活動度49.80%↓、國際標準化比值1.36↑，說明治療有效，但患者膽紅素仍較高，患者凝血功能差，予以輸注冷沉淀以改善凝血功能。

入院后第17天，檢驗結(jié)果示總膽紅素343.6 μmol/L↑，凝血酶原時間16.0 sec↑、PT百分比活動度49.80%↓?；颊吣懠t素較前明顯升高，病情反復，再次行血漿置換3次。

入院后第22天，檢驗結(jié)果示總膽紅素143.8 μmol/L↑，凝血酶原時間15.9 sec↑、PT百分比活動度49.40%↓?；颊吣懠t素較前明顯下降，凝血功能稍微好轉(zhuǎn)。患者述腹脹，腹部超聲提示：腹盆腔積液，考慮為肝衰竭引起的失代償性腹水。患者肝功及凝血功能易出現(xiàn)反復且病情進展較快，臨床藥師綜合評估后建議啟用口服糖皮質(zhì)激素治療，臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，啟用激素治療。方案為甲潑尼龍片每日一次，口服20 mg，同時加用胃黏膜保護劑L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒（0.67 g po tid）、鈣劑碳酸鈣D3片（0.5 g po qd）。

入院后第26日，檢驗結(jié)果示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）114.8 IU/L↑、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）159.3 IU/L↑、總膽紅素（TBIL）78.9 μmol/L↑、直接膽紅素（DBIL）35.0μmol/L↑；凝血酶原時間（PT）17.2 sec↑、PT百分比活動度（PTA）42.60%↓，患者述腹脹較前好轉(zhuǎn)。

入院后36 d，檢驗結(jié)果示總膽紅素70.3 μmol/L↑、凝血酶原時間14.4 sec↑、PT百分比活動度58.20%↓；患者病情平穩(wěn)，皮膚黏膜、鞏膜無明顯黃染，膽紅素水平、凝血功能尚可，予以出院，出院后囑患者繼續(xù)保肝、退黃治療，逐步停用甲潑尼龍片。

3 藥學監(jiān)護

3.1 臨床治療方案選擇與分析

該患者為老年男性，結(jié)合患者肝功能實驗室檢查結(jié)果及近期明確的中成藥用藥史，故考慮藥物性肝損害?？偰懠t素≥10倍正常上限，國際標準化比值≥1.5，PT百分比活動度≤40%，該患者明確診斷為“肝衰竭”。黃疸水平進行性加重，凝血功能差。藥物治療上以抑酸、促進肝細胞修復、退黃等對癥治療，療效不佳。聯(lián)合人工肝支持治療，3次CRRT聯(lián)合6次膽紅素吸附、6次血漿置換，膽紅素較前明顯下降，凝血功能好轉(zhuǎn)?？紤]患者膽紅素升高及凝血功能易出現(xiàn)進行性加重，排除患者禁忌證情況下藥療方案增加口服糖皮質(zhì)激素治療：甲潑尼龍片每日一次，口服20 mg，同時加用胃黏膜保護劑、鈣劑。

3.1.1 糖皮質(zhì)激素應用原則 糖皮質(zhì)激素可通過抑制內(nèi)毒素、穩(wěn)定肝細胞膜及防止淋巴細胞對已感染的肝細胞攻擊等作用機制，在肝衰竭早期應用可起到抗炎及免疫抑制的作用[3]。但糖皮質(zhì)激素的藥物不良反應如導致消化道出血、誘發(fā)或加重感染等一系列原因，糖皮質(zhì)激素應用于肝衰竭的治療也有一些不同意見。中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組發(fā)布的2018年版《肝衰竭診療指南》[4]中指出：腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見；非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重癥酒精性肝炎）等，可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療，治療中需密切監(jiān)測并及時評估療效與并發(fā)癥；其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情短期使用[4]。2005年美國肝病研究學會 《急性肝衰竭指南》[5]提及：糖皮質(zhì)激素可酌情考慮用于自身免疫性肝病治療。2011年美國肝病研究學會的《急性肝衰竭指南更新》[6]提及：糖皮質(zhì)激素可酌情用于因自身免疫性肝炎引起的凝血功能障礙和肝性腦病的治療中。2009年亞太肝病研究學會《慢加急性肝衰竭共識》[7]并無糖皮質(zhì)激素使用的推薦建議，且文中陳述糖皮質(zhì)激素有激活HBV病毒的可能。2014年亞太肝病研究學會發(fā)布的《慢加急性肝衰竭共識》[8]也無糖皮質(zhì)激素使用的推薦建議。完善相關檢查，該患者不考慮為嗜肝病毒導致肝功能衰竭。結(jié)合該患者既往有用藥史，考慮為藥物性肝損傷。根據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[2]指出：糖皮質(zhì)激素對藥物性肝損傷的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，停用可疑藥物后各項實驗室檢查指標改善不明顯或肝損傷繼續(xù)進展的患者，同時充分權衡治療收益和潛在不良反應[2]。綜合各大指南及國內(nèi)外相關研究[2-8]，糖皮質(zhì)激素并非用于肝衰竭的禁忌藥物，糖皮質(zhì)激素治療本身也有兩面性。通過掌握糖皮質(zhì)激素治療地起始時機、用法用量及療程，并通過對糖皮質(zhì)激素治療過程中的并發(fā)癥及不良反應的監(jiān)護及處理顯得尤為重要。

3.1.2 糖皮質(zhì)激素給藥的時機 以免疫損傷為主導的肝衰竭早期應用糖皮質(zhì)激素可起到抗炎及免疫抑制的作用，改善治療預后；而在以免疫抑制為主導的肝衰竭晚期，糖皮質(zhì)激素的使用可能會導致感染機會的增加，不利于改善治療預后[9]。使用前完善相關檢查并評估利弊風險，該患者并非病毒性肝病導致肝功能衰竭，因而無病毒復制風險；加之該患者病情反復且有進展趨勢，選擇及時加用糖皮質(zhì)激素方案合理。糖皮質(zhì)激素能對免疫產(chǎn)生抑制從而改善治療預后及延緩疾病發(fā)展進程。同時該患者無消化道出血史及活動性出血、無糖尿病、無活動性感染，結(jié)合影像學檢查無肝硬化，同時無其他激素使用禁忌證[1]，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素的使用可減輕免疫應答和炎癥反應，阻止肝衰竭病程向中晚期發(fā)展，配合人工肝臟及藥物支持治療對病情的控制及恢復有積極意義。

3.1.3 糖皮質(zhì)激素種類及劑量的選擇 按藥理特性糖皮質(zhì)激素可分為短效、中效與長效，如氫化可的松、可的松等為短效，潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等為中效，如地塞米松、倍他米松等為長效。由于以乙醇為溶媒，氫化可的松注射液通常不用于肝臟疾病的治療；潑尼松為前體藥物，在起治療作用前需要在體內(nèi)代謝為潑尼松龍才能起作用，甲潑尼龍、潑尼松龍無須在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換就能發(fā)揮作用。故治療肝衰竭應選用中、長效類糖皮質(zhì)激素藥物如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等，療效及安全性更高。同時糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭主張早期應用[9-11]。

中華醫(yī)學會感染病學分會《肝衰竭診療指南》2018年版[4]中提及：自身免疫性肝炎、重癥酒精性肝炎可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療[甲潑尼龍，1.0～1.5 mg/（kg·d）]，但并未提及藥物性肝衰竭是否適用。另有研究發(fā)現(xiàn)[12]，糖皮質(zhì)激素雖然可在一定程度上減輕肝臟炎癥，但也抑制了巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬功能，以及肝細胞的再生功能，不利于疾病的恢復。大劑量甲潑尼龍本身即可引起嚴重肝損傷[13]，故對于肝衰竭患者，用量不宜過大[14]。同時，汪萌等[11]采用網(wǎng)狀薈萃分析法對肝衰竭患者接受不同激素治療方案的長期生存率、短期生存率及有效率進行評價，結(jié)果顯示：5 mg地塞米松組可能在提高短期生存率、治療有效率方面有顯著效果[11]。黃春洋等[15]應用中小劑量甲基潑尼松龍的劑量（0.65±0.15） mg/（kg·d）激素治療后血生化指標好轉(zhuǎn)，白細胞計數(shù)明顯上升，未出現(xiàn)不可控制的感染；張玉果[16]通過口服甲潑尼龍片，20 mg每日1次，每周遞減4 mg，總療程不超過8周等方案的研究證實早期應用小劑量、短療程糖皮質(zhì)激素，可有效地治療重癥藥物性肝損傷且安全性較好。綜合評估后臨床藥師建議可選擇小劑量甲潑尼龍片口服每日一次，每次20 mg治療，并密切監(jiān)護治療情況。

3.2 糖皮質(zhì)激素治療不良反應監(jiān)護

該患者診斷為“肝衰竭”，肝衰竭可能同時伴發(fā)上消化道出血等一系列并發(fā)癥，而糖皮質(zhì)激素也可誘發(fā)或加重潰瘍及上消化道出血。該患者使用激素前已進行出血風險評估，但為預防潰瘍及出血風險，在使用糖皮質(zhì)激素的同時加用胃黏膜保護劑積極保護胃黏膜。該患者為老年男性，存在因使用糖皮質(zhì)激素導致鈣磷代謝紊亂地風險。為預防骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等情況的發(fā)生，因而在治療期間加用鈣劑?；颊邽閬喖毙愿嗡ソ?，病情進展中出現(xiàn)了失代償性腹水。同時使用糖皮質(zhì)激素可導致水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，使腹水進一步加重。使用糖皮質(zhì)激素過程應嚴密監(jiān)護，對于該患者腹盆腔積液通過限制水、鈉的攝入、補充白蛋白和使用利尿劑進行治療并得以控制。繼發(fā)感染是肝衰竭和長期使用糖皮質(zhì)激素后最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，不主張預防性應用抗感染藥物。若出現(xiàn)感染相關指征，也應根據(jù)感染部位、實驗室檢測結(jié)果等綜合考慮選擇抗感染方案。使用糖皮質(zhì)激素過程中密切關注患者血象、C反應蛋白、降鈣素原等感染提示指征。該患者既往有高血壓病史，入院前長期服用降壓藥物，使用激素期間每日監(jiān)測血壓水平。同時對患者精神、血糖、電解質(zhì)情況進行定期監(jiān)測。根據(jù)皮質(zhì)激素分泌晝夜節(jié)律性，每日上午7:00—10:00服用甲潑尼龍片。

糖皮質(zhì)激素最佳劑量的選擇和減量方法與療效密切相關，應根據(jù)膽紅素檢查結(jié)果和凝血酶原活動度及時調(diào)整劑量。藥品用量不要突然減少，通過逐步減量至停藥，否則將可能導致膽紅素升高反復出現(xiàn)或再次出現(xiàn)肝功能衰竭。糖皮質(zhì)激素顯效后逐漸減量（總膽紅素下降約50%），每周遞減4 mg，總療程不超過8周至停藥[16-18]。

4 討論

糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的使用存在一定的爭議[1，14，19]，一方面糖皮質(zhì)激素通過抑制免疫應答、減輕炎癥反應、減少肝細胞壞死，可延緩疾病進展提高生存率；但同時糖皮質(zhì)激素也可以通過免疫抑制，增加細菌及真菌繼發(fā)感染地風險，增加肝衰竭患者死亡風險。是否采用該治療方案應針對患者個體情況而定，關鍵在于合理把控糖皮質(zhì)激素應用的適應證、用法用量及療程。該患者無肝臟基礎疾病、無糖皮質(zhì)激素使用的禁忌證，在藥物治療及人工肝功支持治療顯效不明顯的情況下聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素，膽紅素水平、凝血功能恢復較理想。通過該例藥物相關性肝衰竭患者使用糖皮質(zhì)激素的成功治療可得到一定提示，對于無禁忌證且起病急、進展快的患者，盡早小劑量使用糖皮質(zhì)激素治療可改善患者預后且能使疾病進展得到控制。但后期不良反應監(jiān)護工作及感染風險預防等也是臨床藥學監(jiān)護工作不容忽視的。若出現(xiàn)感染相關指針，也應根據(jù)感染部位、實驗室檢測結(jié)果等綜合考慮選擇抗感染方案。

“腸炎寧”由地錦草、金毛耳草、樟樹根、香薷、楓樹葉組成；“元胡止痛”由延胡索、白芷組成。臨床藥師對相關中藥肝毒性進行了文獻查閱，發(fā)現(xiàn)“腸炎寧”組方中無相關肝損害報道。李艷華[20]有關于2例因使用含元胡的中成藥導致嚴重肝功能損傷的報道。趙艷艷[21]也有1例因元胡的中成藥致肝損傷的文獻。Teschke[22]通過含延胡索成分的藥物進行再暴露實驗，證實了延胡索與肝毒性的因果關系。元胡又稱延胡索，屬罌粟科紫堇屬?！霸雇础敝械闹饕煞譃榇字蒲雍鞔字频?，主要活性成分為延胡索乙素。元胡止痛制劑藥品說明書并無關于肝功能損害的相關記錄。延胡索乙素結(jié)構(gòu)類似于吡咯雙烷生物堿，這可能與吡咯雙烷生物堿的肝細胞毒性作用有關。臨床藥師應對藥物性肝損傷予以高度關注，并對患者進行正確的宣傳教育和指導，正確認識中成藥及中成藥的不良反應。中成藥的使用應遵循中醫(yī)理論，辨證論治。臨床藥師建議患者用藥應盡量在醫(yī)師或藥師指導下進行，不宜自行判斷并長時間持續(xù)續(xù)服用中成藥，以預防和避免藥源性肝損傷或其他不良反應。