馬冰冰 王凱華

1）廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530000 2）廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530001

神經(jīng)絲在神經(jīng)元中特異性表達(dá)，是一種存在于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)聚合物，其直徑約10 nm，介于肌動蛋白絲（6 nm）和肌球蛋白絲（15 nm）之間，歸類于第Ⅳ類中間絲蛋白［1］。神經(jīng)絲蛋白（neurofilament light chain protein，NfL）在成熟神經(jīng)元胞體中合成及組裝，其四聚體通過微管裝置沿軸突雙向運(yùn)輸，最終形成了與軸突平行的連續(xù)重疊陣列，是細(xì)胞骨架的重要組成部分。神經(jīng)絲蛋白的基因表達(dá)和磷酸化水平直接影響軸突的徑向生長以及髓鞘的形成，從而間接地起到了增加軸突穩(wěn)定性、提高軸突脈沖傳導(dǎo)速度的重要作用［2］。

神經(jīng)絲蛋白具有一個(gè)保守的中央α螺旋結(jié)構(gòu)域，側(cè)翼由一個(gè)氨基末端結(jié)構(gòu)域和一個(gè)可變的羧基末端結(jié)構(gòu)域組成［3］，共分為外周蛋白、α-內(nèi)切蛋白、神經(jīng)絲輕鏈蛋白、神經(jīng)絲中鏈蛋白、神經(jīng)絲重鏈蛋白等5個(gè)亞基。神經(jīng)絲蛋白的翻譯后修飾包括硝化、氧化、泛素化、磷酸化等，當(dāng)神經(jīng)絲蛋白被廣泛磷酸化后，神經(jīng)纖維從核心向外周放射形成側(cè)臂投影區(qū)，使得軸突直徑向外擴(kuò)大，縮短了神經(jīng)元之間的間隙，從而保證了軸突的穩(wěn)定性，提高軸突脈沖傳導(dǎo)速度。在神經(jīng)絲蛋白中，只有NfL可以體外自組裝成約10 nm的神經(jīng)纖維，神經(jīng)絲中鏈只能形成無規(guī)則聚集的短纖維，神經(jīng)絲重鏈幾乎無法完成裝配，因此NfL是神經(jīng)絲中最重要的纖維成分，構(gòu)成了神經(jīng)纖維的主干［4］。NfL在軸突中大量表達(dá)，這可能與其相對分子質(zhì)量低、相對摩爾比高有關(guān)［5］。正常情況下，軸突釋放少量NfL，隨著年齡增長，NfL濃度逐漸升高。當(dāng)炎癥、神經(jīng)退行性病變、創(chuàng)傷性或血管性病變等導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突損傷時(shí)，NfL大量釋放至腦脊液和血液中，二者濃度比約為40∶1，其相關(guān)系數(shù)值高達(dá)0.74～0.97。腦脊液標(biāo)本獲取較難，且隨著單分子陣列（simoa）技術(shù)的發(fā)展和成熟，國內(nèi)外已開展了多項(xiàng)關(guān)于血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白（serum neurofilament light chain protein，sNfL）的試驗(yàn)和研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)sNfL穩(wěn)定性高［6］，對多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均有重要的臨床價(jià)值。本文圍繞sNfL 在多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、腦卒中、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展綜述，系統(tǒng)地探討血清NfL對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診治的潛在價(jià)值，以期幫助臨床進(jìn)一步提高認(rèn)識。

1 sNfL與MS

MS的主要病理表現(xiàn)為白質(zhì)炎性脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙不可逆，早期明確診斷并及時(shí)治療對預(yù)后至關(guān)重要。MS診斷依據(jù)主要來源于磁共振（MRI）所顯示的強(qiáng)化病灶，但越來越多的研究表明常規(guī)MRI 可能無法識別早期白質(zhì)病理損傷［7］，不利于早期疾病診治，臨床上需要一個(gè)有效的生物標(biāo)志物彌補(bǔ)這一缺口，而sNfL 是目前發(fā)現(xiàn)的最具潛力的指標(biāo)［7］。BJORNEVIK 等［8］認(rèn)為MS 發(fā)病前可能存在持續(xù)數(shù)年的潛伏期，觀察到sNfL 水平升高可追溯至MS 出現(xiàn)臨床癥狀的6 a 前，且sNfL 濃度增長速率越快，臨床癥狀出現(xiàn)越早，說明在此期間已經(jīng)逐漸出現(xiàn)中樞神經(jīng)軸突病理損傷。MS 具有時(shí)間多發(fā)性，因此能夠動態(tài)監(jiān)測疾病活動度對于早期治療具有重大意義，sNfL在這方面也具有較高的準(zhǔn)確性（AUC=0.63，95%CI 0.59～0.74，靈敏度45%，特異性80%）。急性期MS影像學(xué)通常呈Gd增強(qiáng)病灶，sNfL也可用于了解有無新發(fā)病灶（AUC=0.85，靈敏度84%，特異性66%）［9］。SILLER 等［10］認(rèn)為由于神經(jīng)軸突被炎癥破壞后急劇釋放大量NfL，復(fù)發(fā)-緩解型MS（relapsing remitting MS，RRMS）急性期患者的Gd 病灶數(shù)量和體積與基線sNfL 濃度均呈正相關(guān)。RRMS癥狀再發(fā)之前的5個(gè)月內(nèi)可見sNfL 峰值水平迅速升高，最高可達(dá)20倍以上［11］。50%的RRMS 患者在發(fā)病10 a 后可出現(xiàn)持續(xù)惡化，并轉(zhuǎn)化至繼發(fā)進(jìn)展型MS階段，在此期間sNfL 濃度可升高至基線濃度的2 倍以上［12］。除用于MS 診斷之外，sNfL 還可用于監(jiān)測藥物療效。CANTó等［13］經(jīng)動態(tài)復(fù)查MS 患者sNFL 水平，將基線水平初步定為25.5 pg/mL，且經(jīng)過積極的免疫治療后，sNfL水平大幅度下降。sNfL 還可用于比較不同DMT 的療效，研究［11］發(fā)現(xiàn)阿侖單抗免疫治療后，MS 患者sNfL 濃度可在6 個(gè)月內(nèi)明顯下降。DELCOIGNE等［14］則認(rèn)為阿侖單抗治療是DMT（包括阿侖單抗、富馬酸二甲酯、芬戈莫德、那他珠單抗、利妥昔單抗和特立氟胺）中療效最佳的方案，因?yàn)橹委熎陂g其sNfL 水平下降幅度最大，且能夠維持最低的基線sNfL 水平，相比之下特立氟胺療效最差。MS 病理變化導(dǎo)致白質(zhì)髓鞘脫失，可造成相應(yīng)皮質(zhì)區(qū)功能損害而出現(xiàn)認(rèn)知障礙。sNfL 水平升高反映了MS 患者殘疾及腦萎縮癥狀的惡化程度，導(dǎo)致認(rèn)知功能逐漸下降［15］。

2 sNfL與AD

衰老與神經(jīng)退行性變有關(guān)，在正常老年群體中，隨著年齡增長，神經(jīng)元生理功能緩慢減退，逐漸出現(xiàn)記憶力下降等老年性改變，KHALIL 等［16］發(fā)現(xiàn)老年人MMSE 量表分?jǐn)?shù)下降時(shí)sNfL水平逐漸上升，說明sNfL可用于評估腦萎縮程度。MATTSSON 等［17］通過sNfL 基線水平來辨別有無認(rèn)知障礙，正常老年人基線水平為32.1 ng/L，輕度認(rèn)知功能受損患者為37.9 ng/L，而AD 患者可高達(dá)45.9 ng/L。LEWCZUK等［18］認(rèn)為當(dāng)sNfL=25.7 pg/mL 的臨界值時(shí)，用于區(qū)分AD和非癡呆患者的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為0.84、0.78 和0.82。sNfL 也有助于診斷家族性AD（familial Alzheimer’s disease，F(xiàn)AD），F(xiàn)AD 家族成員在發(fā)病前后的sNfL 水平均高于其他AD患者，且與疾病分期和嚴(yán)重程度相關(guān)［19］，甚至有學(xué)者發(fā)現(xiàn)（PSEN1）E280A（Glu280Ala）突變常染色體顯性遺傳性AD 家族中，基因攜帶成員的sNfL 濃度在22 歲就逐漸高于無基因攜帶者［20］。Aβ淀粉樣斑塊在腦內(nèi)大量沉積，造成神經(jīng)元不斷凋亡，小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化導(dǎo)致淀粉樣斑塊不能被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有效清除，因此，控制小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度有利于降低淀粉樣斑塊［21］。PARBO等［22］發(fā)現(xiàn)早期AD 患者的皮質(zhì)區(qū)炎癥水平與sNfL濃度呈負(fù)相關(guān)，說明早期小膠質(zhì)細(xì)胞的激活對神經(jīng)軸突可能起到保護(hù)作用，因此，在疾病初期予免疫治療以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性有利于改善AD認(rèn)知障礙。

3 sNfL與腦卒中

腔隙性梗死占所有缺血性腦卒中的1/4，因其癥狀輕、恢復(fù)較快，部分患者可能會忽略，但若不規(guī)律二級預(yù)防，腦梗死再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高，目前僅能通過影像學(xué)明確本病。近年研究發(fā)現(xiàn)腔梗患者sNfL基線水平明顯高于健康人群（73.45 pg/mL vs 34.59 pg/mL）［23］，這有利于腦梗死高危因素人群進(jìn)行篩查，若sNfL 明顯升高時(shí)，可進(jìn)一步完善磁共振檢查，對減少腦血管疾病有重要意義。

缺血性腦卒中（ischemic stroke，AIS）患者發(fā)病24 h內(nèi)的sNfL水平不僅能用于區(qū)分AIS和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）（16.0 pg/mL vs 9.0 pg/mL），還可用于判斷神經(jīng)功能缺損程度，如NIHSS＜7 分時(shí)基線水平為13.1 pg/mL，NIHSS處于7～15分時(shí)基線水平為16.7 pg/mL，NIHSS＞15 時(shí)基線水平為21.0 pg/mL［24］。ONATSU 等［25］則認(rèn)為AIS 患者sNfL 基線水平應(yīng)該等于89.5 pg/mL，TIA 患者則為25.2 pg/mL，當(dāng)sNfL在49 pg/mL的臨界值時(shí)可將二者區(qū)分開來，其敏感性和特異性分別為73%、80%。發(fā)病24 h內(nèi)測定的sNfL水平也可以用于預(yù)測AIS患者預(yù)后情況，其數(shù)值越高預(yù)示神經(jīng)功能恢復(fù)越差［26］，當(dāng)sNfL 基線水平等于24.1 pg/mL時(shí)，患者出院的mRS得分波動在3～6分；基線水平約為15.7 pg/mL時(shí)，mRS得分＜3 分；若sNfL 水平＞33 pg/mL，患者2 a 內(nèi)卒中再發(fā)甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加，且sNfL水平每增加一個(gè)四分位數(shù)，AIS發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可增加至102%［27］。卒中后繼發(fā)性神經(jīng)變性可降低認(rèn)知功能，影響后期神經(jīng)功能恢復(fù)，sNfL水平也可用于預(yù)測卒中后晚期的功能恢復(fù)情況及神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練的有效性［28］。發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)行血管內(nèi)治療可以顯著大血管閉塞型急性缺血性卒中患者的預(yù)后，近期的研究表明sNfL 水平可反映大腦再灌注情況［29］，評估術(shù)后神經(jīng)神經(jīng)功能恢復(fù)程度，甚至可以作為術(shù)后90 d 內(nèi)發(fā)生死亡或殘疾的獨(dú)立預(yù)測因素［30］。

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）的致死率高于腦梗死，ICH患者發(fā)病24 h的sNfL水平可迅速增長至入院時(shí)的2倍以上，且發(fā)病30 d內(nèi)死亡患者sNfL水平遠(yuǎn)高于存活者，說明入院時(shí)的sNfL 水平可用于評估出血量，可用于預(yù)測ICH患者的存活率［31］。

4 sNfL與PD

PD與伴發(fā)于其他神經(jīng)變性疾病的帕金森綜合征較難鑒別，二者治療方案不同，若能夠在疾病早期就能明確診斷，就可以及時(shí)治療，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)sNfL可鑒別兩者［32］。MARQUES等［33］發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征患者sNfL 水平（23.8±10.3 pg/mL）高于PD 組（10.4±4.9 ng/L），該指標(biāo)用于鑒別二者的準(zhǔn)確度高達(dá)91%（其中敏感性為86%，特異性為85%）。sNfL是評估PD嚴(yán)重程度和進(jìn)展的血液標(biāo)志物，當(dāng)sNfL 濃度越高，運(yùn)動及認(rèn)知功能減退越明顯，患者生存質(zhì)量越差［34］。此外，在基因突變攜帶者中，有臨床癥狀者的sNfL濃度也高于無癥狀患者［35］。

5 sNfL與ALS

ALS是最常見的運(yùn)動神經(jīng)元疾病類型，與健康組相比，其sNfL 濃度更高，當(dāng)sNfL 濃度＞15 pg/mL 時(shí)可區(qū)分肌萎縮側(cè)索硬化患者和健康患者，其敏感性和特異性分別為94%、100%，且sNfL濃度越高，可能預(yù)示著ASL死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，是ASL患者評估預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素［36］。當(dāng)sNfL 為62 pg/mL 時(shí)可作為區(qū)分ALS和AD、FPD、PD 和克雅病等疾病的臨界值，其靈敏度為85.5%，特異性為81.8%［37］。

6 sNfL與創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷是導(dǎo)致死亡和致殘的常見原因，其主要病理改變?yōu)檩S突白質(zhì)損傷。研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血清NfL 檢測腦震蕩的AUC 為0.99，第12 天增加至1.00，比其他血液生物標(biāo)志物如S100B有更高的敏感性，以預(yù)測發(fā)病后12個(gè)月的功能結(jié)局［38-39］。

7 血清NfL與神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳的基底核和大腦皮質(zhì)變性疾病。經(jīng)測定顯性基因擴(kuò)增攜帶者和顯性HD患者的CFS NfL與統(tǒng)一亨廷頓病評定量表中的所有項(xiàng)目均呈較強(qiáng)的正相關(guān)性；CFS NfL 濃度越高，5 a 內(nèi)發(fā)病概率越大。血清NfL與CFS NfL高度相關(guān)，因此可以推測血清神經(jīng)絲輕鏈在HD疾病的診斷及治療指導(dǎo)上也有同樣的生物學(xué)意義［40］。Friedreich型共濟(jì)失調(diào)患者sNfL濃度顯著升高，但與疾病嚴(yán)重程度、病程、發(fā)病年齡等無明顯相關(guān)性［41］。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia，SCA）是一組異質(zhì)性的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)的遺傳疾病，常染色體顯性（AD）SCA 是其中的主要亞群，sNfL水平可用于監(jiān)測疾病進(jìn)展及藥物療效，為臨床調(diào)整治療方案提供客觀依據(jù)［42］。

8 總結(jié)與展望

血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白是一個(gè)能夠反映神經(jīng)軸突受損程度的血液標(biāo)志物，在很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中能夠起到協(xié)助診斷、評估疾病嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后的作用。目前關(guān)于血清NfL 的研究還比較少，臨床數(shù)據(jù)不夠充分，對其基線水平未達(dá)成共識，對各個(gè)疾病的特異性、敏感性分析尚不足，這將是未來研究的一個(gè)方向和目標(biāo)。另外，血清NfL水平會受年齡與性別的影響，未來的研試驗(yàn)中應(yīng)考慮到這些因素。