馬薛欣雨 楊曉娟 楊志福 王劍波 張粉紅 曹金一

1）陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046 2）西安大興醫(yī)院，陜西 西安 710000 3）空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安 716000 4）中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)四川省重點實驗室，四川 成都 610041

高原環(huán)境的面積約占國家總面積的1/4，邊界線長約3 000 km，與多個國家相鄰，具有非常重要的戰(zhàn)略位置，更是社會安定的基石。隨著“一帶一路”經(jīng)濟(jì)帶發(fā)展和西部大開發(fā)的建設(shè)，高原旅游、高原救援、高原軍事行動的增加，越來越多的工作人員、游客及軍隊需要在短期內(nèi)進(jìn)入高原地區(qū)工作或旅游。而人體短時間內(nèi)進(jìn)入高海拔地區(qū)對低寒低氧的環(huán)境并不易適應(yīng)，特別是對缺氧最為敏感的中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受影響，易引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

高原暴露下認(rèn)知障礙是由于高原環(huán)境中的腦部受到強(qiáng)烈低壓低氧刺激導(dǎo)致腦部代謝功能障礙，血管調(diào)節(jié)失常，將直接損傷神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的完整性及正常生理功能。其中海馬組織對缺氧最為敏感，從而影響人們的記憶、判斷力、執(zhí)行能力等認(rèn)知功能，還會影響四肢協(xié)調(diào)能力、一般運動能力等運動功能。當(dāng)人體長時間暴露于低氧環(huán)境中時，更會誘發(fā)高山?。╝cute mountain sickness，AMS）及高原腦水腫（high altitude cerebral edema，HACE）等多種致死率極高的高原病，其中HACE誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙，輕度包括持續(xù)性頭痛、惡心和認(rèn)知模糊，更嚴(yán)重的癥狀包括共濟(jì)失調(diào)、嗜睡和昏迷［1-2］，嚴(yán)重者可出現(xiàn)致命的腦功能障礙癥狀。然而高原暴露下認(rèn)知功能障礙作為一項醫(yī)學(xué)難題，目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且治療手段單一。因此，積極尋找高原暴露下認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制，有效治療及預(yù)防認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展及發(fā)生是當(dāng)今的研究熱點。本文就近年來對高原暴露下認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制及治療的最新認(rèn)識做一綜述，希望能為其臨床診治提供新思路。

1 高原暴露與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

1.1 海拔高度與認(rèn)知功能障礙高原環(huán)境中的缺氧狀況會引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個器官功能障礙，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)對缺氧更為敏感。近期有大量的文獻(xiàn)研究表明［3-6］，隨著海拔高度的增加，認(rèn)知功能顯著降低，其中包括學(xué)習(xí)、空間、工作記憶以及執(zhí)行功能等各個方面。由此表明，不同的海拔高度會引起不同程度的認(rèn)知能力障礙，且認(rèn)知功能障礙的程度與海拔高度正相關(guān)。

1.2 高原暴露時間與認(rèn)知功能障礙研究表明［7-8］，隨著高原暴露時間的延長，受試者的注意力、信息處理率、空間認(rèn)知能力和執(zhí)行功能均出現(xiàn)不同程度的損傷，提示長期暴露于高原環(huán)境中，會導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷，且暴露的時間越長，認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重。

2 高原暴露導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制

目前，高原暴露下認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明［8-9］。目前認(rèn)為谷氨酸的釋放，鈣超載、線粒體損傷、自由基堆積等導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元死亡是造成急性高原認(rèn)知障礙的直接原因［8-9］。但近期有海量的文獻(xiàn)［10-32］報道顯示，高原暴露下認(rèn)知障礙的發(fā)生可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)細(xì)胞的損傷、低氧誘導(dǎo)因子的參與、炎性因子的分泌等5個方面密切相關(guān)。

2.1 高原暴露與氧化應(yīng)激反應(yīng)生理情況下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成與消除非常緩慢，并處于動態(tài)平衡狀態(tài)。而抗氧化酶系如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物（glutathione peroxidase，GPx）清除，同時丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平反應(yīng)機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化損傷程度。在低氧環(huán)境中，細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基產(chǎn)生過多，而消除遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及產(chǎn)出速度，在此期間過量的ROS可以攻擊細(xì)胞、組織和器官，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，而海馬區(qū)ROS 的積累會直接導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，最終神經(jīng)細(xì)胞凋亡［10］。在高原認(rèn)知氧化應(yīng)激的相關(guān)報道中發(fā)現(xiàn)，ROS的水平與海拔上升速率、海拔高度、暴露時間相關(guān)［11］。此外還有報道表明［12］，9 km超高海拔暴露24 h會導(dǎo)致大鼠血漿SOD、GPx 降低，而MDA 顯著增加。說明隨著海拔高度的升高與高原暴露時間的延長，機(jī)體短時間內(nèi)產(chǎn)生過量的ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，從而導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2.2 高原暴露與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放在高原暴露導(dǎo)致的記憶損傷中，神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮著重要的作用。谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性氨基酸，參與者多種認(rèn)知功能過程，也與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。谷氨酸水平在正常生理狀態(tài)中濃度穩(wěn)定，其水平的高低影響神經(jīng)細(xì)胞的功能，嚴(yán)重時會誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷。在高原環(huán)境中，由于氧氣的匱乏，興奮性氨基酸遞質(zhì)增加導(dǎo)致再攝取功能紊亂，影響到抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元的活動。同時低氧導(dǎo)致抑制性突觸抑制功能增強(qiáng)，使膜興奮性增強(qiáng)，發(fā)生去極化，從而導(dǎo)致大量谷氨酸遞質(zhì)進(jìn)入突觸間隙，誘導(dǎo)著神經(jīng)元的進(jìn)一步損傷［13］。有研究表明［14］，海拔7 600 m暴露不同時間后，谷氨酸的合成和釋放增多，谷氨酸脫氫酶活性增強(qiáng)，造成神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)元的不同程度的損傷。隨著相關(guān)性研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿含量的改變在高原暴露認(rèn)知障礙中也起到重要作用。乙酰膽堿是一類重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種高級腦功能過程，低氧環(huán)境中乙酰膽堿酯酶含量增加，乙酰膽堿含量降低。隆敏等［15］報道了1 名模擬急進(jìn)高原24 h的男性青年血漿中去甲腎上腺素的變化趨勢，2 h、10 h較模擬前顯著下降，但是隨后呈現(xiàn)出升高趨勢。因此，除谷氨酸受體抑制劑外，乙酰膽堿酯酶抑制劑也能夠改善低壓低氧誘導(dǎo)的記憶損傷［16］，具有治療高原認(rèn)知功能障礙的潛力。

2.3 高原暴露與神經(jīng)細(xì)胞的損傷皮質(zhì)、海馬和紋狀體在認(rèn)知行為中同樣起重要作用，其中海馬在記憶產(chǎn)生的早期階段十分重要，并負(fù)責(zé)儲存和檢索記憶［17］。而海馬區(qū)存在大量的谷氨酸源細(xì)胞，這也是海馬區(qū)對低壓低氧環(huán)境如此敏感的重要原因之一［18］。有研究表明［19］，海拔6 100 m 中暴露24 h 內(nèi)，海馬CA1 和CA3區(qū)、紋狀體及皮質(zhì)形態(tài)學(xué)上都有顯著改變，發(fā)現(xiàn)致密混亂的圓點（神經(jīng)細(xì)胞）和少數(shù)空泡現(xiàn)象，出現(xiàn)病理上的形態(tài)改變，說明高原暴露水平的高低對皮質(zhì)、海馬和紋狀體有一定的損害。此外還有研究發(fā)現(xiàn)海拔4 100 m，30 h 暴露后大鼠海馬出明顯的損傷，包括CA1區(qū)細(xì)胞和細(xì)胞核體積增大、胞漿增多和線粒體的膨脹化，但CA3 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，但出現(xiàn)核糖體線粒體增多，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少的現(xiàn)象［20］，進(jìn)一步說明高原暴露水平升高會導(dǎo)致海馬神經(jīng)細(xì)胞的壞死。由于儲存信息是海馬神經(jīng)細(xì)胞最主要的功能，因此，海馬神經(jīng)細(xì)胞的壞死是造成急性高海拔暴露中大腦認(rèn)知功能障礙的重要原因。

2.4 高原暴露與低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的參與HIF-1α是細(xì)胞對低氧反應(yīng)的主調(diào)節(jié)因子，會通過機(jī)體缺氧而達(dá)到激活條件［21］。HIF-1α調(diào)控多種與缺氧相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)，如調(diào)節(jié)血管生成、血管運動管制、紅細(xì)胞生成素、鐵代謝、細(xì)胞周期控制和葡萄糖轉(zhuǎn)運等，可以說HIF-1α在高原暴露認(rèn)知障礙中發(fā)揮著重要的作用。SARKAR 等［22］研究柚皮素和槲皮素對缺氧誘導(dǎo)后的小鼠行為損傷和神經(jīng)元損傷后發(fā)現(xiàn)，8%O2環(huán)境中，12 h 后HIF-1α的表達(dá)顯著性升高，造成小鼠腦功能障礙。WANG 等［23］報道紅景天可通過HIF-1 α/microRNA 210/ISCU 1/2（COX10）信號通路調(diào)節(jié)線粒體能量代謝和細(xì)胞凋亡，從而減輕低壓低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和細(xì)胞凋亡。因此在高原暴露的環(huán)境中，HIF-1α/microRNA 210/ISCU 1/2（COX10）信號通路被激活，導(dǎo)致HIF-1α的水平隨之增高。研究表明，對于高原暴露下認(rèn)知功能損傷的治療機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抑制組織損傷及改善PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信號通路相關(guān)［24］。因此，大部分學(xué)者認(rèn)為，通過調(diào)節(jié)與HIF-1α相關(guān)的信號通路可以達(dá)到治療高原暴露下認(rèn)知功能障礙的目的［22-24］。然而，部分學(xué)者認(rèn)為，HIF-1α實際存在損傷和保護(hù)神經(jīng)的雙重效應(yīng)。這種雙重效應(yīng)取決于缺氧時HIF-1α對葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）家族的影響［25-29］。

大腦在生理條件下無法儲存碳水化合物，因此大腦功能幾乎完全依賴于血液提供的葡萄糖儲存和產(chǎn)生ATP，葡萄糖轉(zhuǎn)運就是極為關(guān)鍵的一步。GLUT 家族是腦內(nèi)能源供給代謝的關(guān)鍵。在腦內(nèi)作用的GLUT 家族主要有GLUT1 和GLUT3，具有不同的功能［25］。GLUT1 分為兩種類型：相對分子質(zhì)量為55 的GLUT1位于血-腦屏障的微血管細(xì)胞中，其中45u 位于上皮細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞中。GLUT1 的作用主要是將葡萄糖轉(zhuǎn)運通過血-腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞，并幫助萄糖穿過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜［26-27］。GLUT3 是則是神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白［28］。腦缺氧狀態(tài)時，HIF-1α與HIF-1β聚合形成活性HIF-1，增加GLUT1 的表達(dá)，從而促進(jìn)葡萄糖的腦內(nèi)運輸，耐受缺氧和缺血環(huán)境［29］。所以，HIF-1α還可以間接調(diào)控GLUT家族的水平，從而使機(jī)體耐受缺氧環(huán)境。若GLUT 家族的水平降低，則會導(dǎo)致腦內(nèi)能量供給失調(diào)從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。因此，GLUT1和GLUT3在大腦中的表達(dá)變化對于高原暴露下認(rèn)知障礙的臨床治療具有重要意義。

2.5 高原暴露與炎性因子的分泌炎癥因子在急性高原疾病的發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激時，核轉(zhuǎn)錄因子-κB 被激活，其亞單位p65 進(jìn)一步調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-β（IL-β）的表達(dá)。其中TNF-α是最強(qiáng)大的炎癥因子，對淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞損害最大，并加重氧化應(yīng)激效應(yīng)，促進(jìn)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生與釋放，加重炎癥反應(yīng)［30-33］。在低壓缺氧引起炎癥細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α人和動物血漿中IL-1β、IL-6和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）水平與AMS呈正相關(guān)［32-33］。因此，抑制TNF-α、IL-6以及IL-β等炎性因子的表達(dá)可以達(dá)到治療高原暴露下認(rèn)知功能障礙的目的。

3 高原暴露下認(rèn)知障礙的防治

目前對高原認(rèn)知障礙的防護(hù)措施：（1）階梯型上升海拔，提高機(jī)體對低氧的耐受能力。（2）提高低氧預(yù)適應(yīng)能力，即HIF-1α等轉(zhuǎn)錄因子活性，影響其通路下游蛋白質(zhì)的表達(dá)，提高抗缺氧能力。（3）耐低氧訓(xùn)練，通過爬山、跑步等運動增強(qiáng)心肺功能，提高缺氧適應(yīng)能力。而目前在治療措施上主要為藥物治療，以下分為西藥治療與中藥治療展開綜述。

3.1 西藥防治乙酰唑胺通常用于治療急性高山病，有研究評估了乙酰唑胺在高原暴露時對認(rèn)知能力的潛在影響，發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺對注意力集中、認(rèn)知加工速度、反應(yīng)時間、短期記憶和工作記憶等神經(jīng)心理指標(biāo)均有改善作用［34］。但乙酰唑胺存在一定的不良反應(yīng)，包括頭暈、惡心、心律異常等。地塞米松常被用于高原疾病早期治療藥物，但一般不作為預(yù)防藥物［35］。利尿藥通過預(yù)防體液過多，預(yù)防多種高原疾病，但相比乙酰唑胺優(yōu)勢較低［36］。然而最新的研究［37］表明，膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿和加蘭他敏可以顯著減輕6 100 m海拔暴露大鼠的水迷宮行為學(xué)和病理生理指標(biāo)，改善了高原認(rèn)知障礙。鈣離子拮抗劑如尼莫地平、依拉地平等通過阻滯鈣離子內(nèi)流保護(hù)神經(jīng)元［38-39］。其中依拉地平可以減少低氧引起的氧自由基和細(xì)胞色素C 的釋放，改善高原7 500 m 暴露大鼠的空間記憶能力。神經(jīng)元保護(hù)劑乙酰左旋右堿通過改善線粒體損傷，緩解鈣離子超載導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，從而保護(hù)神經(jīng)元，提高認(rèn)知功能［40］。褪黑素可在高原環(huán)境中通過降低脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)抗氧化酶活性增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力達(dá)到改善神經(jīng)細(xì)胞存活條件，降低記憶、認(rèn)知損傷［41］。

3.2 中藥防治治未病在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中被弘揚，內(nèi)核就是中醫(yī)預(yù)防大于治療的思想源遠(yuǎn)流長。在《素問》中指出：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂……”。治未病思想作為中醫(yī)獨特的文化，即在得病前做好防御工作，以防止疾病的產(chǎn)生，尤其是在高原暴露面前，更應(yīng)該發(fā)揚中醫(yī)治未病的理論，防患于未然，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的特色與長處，以低不良反應(yīng)、高療效的優(yōu)勢降低高原病的發(fā)生率，減緩高原暴露下認(rèn)知障礙的癥狀。中醫(yī)病癥中并無高原認(rèn)知障礙的確切病名，這是因為古代難以形成急速的海拔上升。根據(jù)認(rèn)知障礙的癥狀，與之相關(guān)的病癥為“中風(fēng)”“癇病”“腦瘤”等。高原疾病由于其低氧高寒的自然環(huán)境誘因，所以核心病機(jī)大多為氣虛、血瘀、陽竭，圍繞益氣活血扶正生陽的方法治療，防治效果更佳。

研究表明，紅景天苷對6 km 海拔暴露大鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用，作用機(jī)制主要為減輕海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，逆轉(zhuǎn)RhoA 蛋白表達(dá)和ERK和JNK蛋白的磷酸化水平［42］。紅景天還能通過降低氧耗速度，增加機(jī)體氧供提高機(jī)體的抗缺氧能力，降低應(yīng)激反應(yīng)，從而提高人體對高原缺氧環(huán)境的適應(yīng)力，提高高原勞動能力。ZHENG 等［43］發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可對抗AHH 導(dǎo)致的持續(xù)性認(rèn)知功能障礙，是通過增加核因子E2、P45 相關(guān)因子2、血紅素加氧酶-1、NAD（P）H：醌氧化還原酶1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的表達(dá)，抗海馬氧化，從而保護(hù)神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低高原腦水腫的同時減輕24 h 急性暴露于HH 的Y 迷宮工作能力損傷，改善認(rèn)知障礙。槲皮素通過改善HH誘導(dǎo)的海馬線粒體和突觸損傷，調(diào)節(jié)sirtuin-1、PGC-1α的表達(dá)，以及與線粒體生物發(fā)生和有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而增加纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5（FNDC5）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)而改善低壓低氧所致記憶障礙［44-45］。丹參酮可通過降低高原低壓低氧大鼠的海馬氧化應(yīng)激水平，提高清除氧自由基能力保護(hù)海馬神經(jīng)元，從而對抗大鼠的認(rèn)知功能障礙［46］。人參皂苷Rg3 能在高原環(huán)境下提高大鼠的運動抗疲勞能力及改善高原環(huán)境中運動疲勞后大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，保護(hù)海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元損傷［47］。銀杏葉提取物（EGb761）也可以起到海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的保護(hù)作用，改善血-腦屏障滲透性降低和記憶功能障礙等［48］。近些年中醫(yī)藥在治療高原暴露下認(rèn)知功能障礙的實驗研究逐步增多，中醫(yī)藥治療此病的潛力日益顯現(xiàn)，因此極有可能被廣泛用于高原暴露下認(rèn)知功能障礙的治療中，但還需大量的臨床研究肯定其作用。

4 結(jié)論與展望

高原暴露下認(rèn)知功能障礙作為一項醫(yī)學(xué)難題，目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變、神經(jīng)細(xì)胞的損傷、低氧誘導(dǎo)因子1 α的水平、炎性因子的參與最為密切。因此，深入研究高原暴露下認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制，并有效治療及預(yù)防認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展及發(fā)生是當(dāng)今的研究熱點。隨著近年來關(guān)于高原環(huán)境與認(rèn)知功能障礙的不斷研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其治療取得長足的進(jìn)展，此外隨著中醫(yī)對其認(rèn)識的不斷加深，中醫(yī)藥對高原暴露下認(rèn)知功能障礙的防治也在不斷發(fā)展與進(jìn)步，其具有不良反應(yīng)小、效果佳的天然優(yōu)勢。但也存在一定的局限性，缺乏大量樣本的隨機(jī)對照試驗研究，使得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對不足，阻礙了其進(jìn)一步發(fā)展與應(yīng)用。相信隨著大量相關(guān)性研究的深入，對高原暴露下認(rèn)知功能障礙的認(rèn)識進(jìn)一步加深，使其臨床治療邁入新階段。