張 濤，蘇曉蘭，毛心勇，劉 倩，吳寶麒，宋耿青，魏 瑋

炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)是一種非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UlcerativeColitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s Disease，CD)。IBD具有慢性病程、反復(fù)發(fā)作、治愈難度大等特點(diǎn)，很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量。近20年來(lái)，西方發(fā)達(dá)國(guó)家IBD的發(fā)病率最高可達(dá)29.3/10萬(wàn)，患病率最高為505/10萬(wàn)，亞洲地區(qū)多數(shù)國(guó)家IBD發(fā)病率和患病率雖遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但卻逐年上升[1]。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括氨基水楊酸制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑和生物制劑等。生物制劑是基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床治療手段的具體體現(xiàn)，其針對(duì)黏膜免疫的不同靶點(diǎn)發(fā)揮靶向性治療作用，在誘導(dǎo)和維持臨床緩解，促進(jìn)黏膜愈合方面療效肯定，本文就目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的7種生物制劑在IBD治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景簡(jiǎn)述如下。

1 生物制劑發(fā)揮作用的理論基礎(chǔ)

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IBD的發(fā)病為感染、飲食、環(huán)境、精神心理等因素作用于遺傳易感者，在腸道菌群的參與下，啟動(dòng)了腸道免疫和非免疫系統(tǒng)，使腸道黏膜對(duì)抗原呈高敏狀態(tài)，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，最終導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞慢性炎癥和組織細(xì)胞持久損傷且難以自限，而在這一過(guò)程中細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)間的相互作用扮演著重要角色。可見(jiàn)免疫因素在IBD發(fā)病和持續(xù)發(fā)展中起重要作用，IBD涉及到的免疫因素包括T細(xì)胞、細(xì)胞因子和自身抗體等，其中T細(xì)胞又包括輔助性T細(xì)胞(Helper T Cell，ThCell)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory Cell，Treg)，CD的發(fā)病與Th1和Th17細(xì)胞有關(guān),而UC則與Th2細(xì)胞關(guān)系密切[2]。Treg細(xì)胞在UC和CD的免疫環(huán)節(jié)均有參與。細(xì)胞因子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)。其中IL-1,IL-2與UC的發(fā)病相關(guān)，IL-6與CD的關(guān)系更加密切，而IL-23、TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-35、TGF-β與UC和CD的發(fā)病均有關(guān)[3]。因此，有針對(duì)性阻斷免疫炎癥過(guò)程關(guān)鍵細(xì)胞因子，可能是從根本上改善IBD腸道炎癥的一種治療方案。近年來(lái),隨著生物工程技術(shù)的迅速發(fā)展,大量生物制劑被開(kāi)發(fā)，逐漸涵蓋腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)、白細(xì)胞介素、細(xì)胞黏附分子、粒細(xì)胞集落刺激因子、表皮生長(zhǎng)因子以及CD3表面抗原、Janus激酶等。從不同途徑干預(yù)IBD的免疫炎癥反應(yīng)，有望從根本上改變IBD疾病進(jìn)程。

2 生物制劑的療效

2.1 腫瘤壞死因子抑制劑 TNF-α是介導(dǎo)腸道炎癥的重要細(xì)胞因子，TNF及其受體在IBD的慢性炎癥過(guò)程中均發(fā)揮著重要的作用，阻斷TNF-α的作用途徑或許是緩解腸道炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，已被FDA批準(zhǔn)用于治療IBD的抗TNF-α單克隆抗體包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗。

相關(guān)Meta分析[4]已證明，阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗可誘導(dǎo)CD患者癥狀緩解，療效優(yōu)于安慰劑組，而4項(xiàng)使用賽妥珠單抗治療CD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)在誘導(dǎo)緩解方面均未優(yōu)于安慰劑組RR=0.95(95%CI：0.90～1.01)。一項(xiàng)薈萃分析顯示[5]，英夫利昔單抗在誘導(dǎo)UC臨床應(yīng)答方面優(yōu)于傳統(tǒng)療法，阿達(dá)木單抗在誘導(dǎo)UC臨床緩解和臨床應(yīng)答方面均優(yōu)于傳統(tǒng)療法(P<0.05)。比較不同抗TNF-α抗體治療中、重度UC的療效，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)和維持臨床緩解方面，英夫利昔單抗和戈利木單抗療效相當(dāng)，但均優(yōu)于阿達(dá)木單抗[6]。而對(duì)于英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗治療失應(yīng)答的CD患者卻對(duì)賽妥珠單抗表現(xiàn)出較好的誘導(dǎo)和維持緩解的反應(yīng)。對(duì)于未接觸過(guò)生物制劑的IBD患者，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗在誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和臨床緩解方面排名最高[7]。

2.2 整合素受體拮抗劑 IBD的炎癥過(guò)程以腸道固有層中大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，而炎性細(xì)胞從血管遷移至炎癥部位必須通過(guò)其細(xì)胞表面的α4整合素與血管內(nèi)皮上的黏附分子進(jìn)行信號(hào)交流才能完成。因此，拮抗炎癥細(xì)胞表面的整合素受體是阻止白細(xì)胞從血管遷移至腸道炎癥部位的可行策略。目前，已被FDA批準(zhǔn)用于治療IBD的整合素受體拮抗劑包括那他珠單抗和維多珠單抗，那他珠單抗是第一個(gè)抗整合素單克隆抗體，其通過(guò)抗α4整合素發(fā)揮誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解的作用，但由于具有激活JC(John Cunningham，JC)病毒進(jìn)而誘發(fā)致命的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)，故在2005年退出了市場(chǎng)。隨后，不激活JC病毒的α4β7整合素受體拮抗劑，即維多珠單抗應(yīng)運(yùn)而生。

GEMINI臨床試驗(yàn)通過(guò)對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑或抗TNF-α抗體治療無(wú)效或不能接受上述藥物所引起不良事件的中、重度UC患者進(jìn)行維多珠單抗維持治療，發(fā)現(xiàn)接受維多珠單抗治療的UC患者在6周時(shí)臨床有效率(47%比25.5%)、臨床緩解率(17%比5%)和黏膜愈合率(41%比25%)均顯著高于安慰劑組(P<0.01)，維持治療52周時(shí)，其臨床緩解率仍顯著高于安慰劑組(44.8%比15.9%，P<0.001)，并且表現(xiàn)出更高的黏膜愈合率和無(wú)類(lèi)固醇緩解率[8]。一項(xiàng)高質(zhì)量研究表明，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物治療中、重度活動(dòng)期UC患者，在第52周時(shí)，維多珠單抗的臨床緩解率較阿達(dá)木單抗高9%，該研究結(jié)果顯示了維多珠單抗的優(yōu)越性[26]。

2.3 白細(xì)胞介素(IL)拮抗劑 IL-12和IL-23共有的p40亞基在炎癥性疾病的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。烏司奴單抗是一種靶向IL-12和IL-23的全人IgG1單克隆抗體，能夠通過(guò)與兩者共享的p40亞單位相結(jié)合，阻止其與細(xì)胞表面的IL-12β1受體相結(jié)合而拮抗其發(fā)揮作用。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究表明，8周時(shí)，烏司奴單抗治療組的臨床緩解率(15%比5.3%，P<0.001)，內(nèi)鏡下黏膜愈合率(26%～27%比13.8%，P<0.001)顯著高于安慰劑組[9]。對(duì)于接受或未接受過(guò)TNF抑制劑治療的CD患者，烏司奴單抗都能有效地誘導(dǎo)其臨床緩解[10]，此外，烏司奴單抗對(duì)于既往抗TNF藥物和維多珠單抗治療失敗的IBD患者依然有效[11]。

3 生物制劑的安全性

3.1 妊娠安全問(wèn)題 到目前為止，已被FDA批準(zhǔn)的7種生物制劑還未見(jiàn)到導(dǎo)致胎兒先天畸形的報(bào)道，可以被認(rèn)為是懷孕期間的低風(fēng)險(xiǎn)藥物[12]。相關(guān)指南[13]指出，IBD女性在妊娠期間保持使用抗TNF-α制劑可以防止疾病復(fù)發(fā)，但建議在第22～24周停止抗TNF治療，以盡量減少藥物經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和其它未知風(fēng)險(xiǎn)。最新一項(xiàng)共識(shí)[14]表明，由于數(shù)據(jù)不足，應(yīng)盡量避免在懷孕期間使用維多珠單抗，然而，在嚴(yán)重的疾病進(jìn)展和缺乏治療選擇的情況下，其在懷孕中的應(yīng)用是可以接受的。有限的數(shù)據(jù)[15]表明，烏司奴單抗可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入嬰兒體內(nèi),但并不增加?jì)雰旱母腥撅L(fēng)險(xiǎn)。此外，懷孕期間使用烏司奴單抗與流產(chǎn)、胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

3.2 哺乳安全問(wèn)題 目前關(guān)于生物制劑通過(guò)母乳喂養(yǎng)引起不良反應(yīng)的報(bào)道較少。近期有研究[16]發(fā)現(xiàn)，使用生物制劑治療的女性母乳樣本中可檢測(cè)到低濃度的英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗等，但并不增加?jì)雰旱母腥韭屎桶l(fā)育遲緩率。由于目前相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少，生物制劑是否會(huì)導(dǎo)致哺乳安全問(wèn)題尚不明確，是否進(jìn)行母乳喂養(yǎng)需權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.3 疫苗接種問(wèn)題 研究表明[17]，IBD孕婦使用生物療法不會(huì)影響嬰兒對(duì)疫苗的反應(yīng)。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織共識(shí)[13]提出新生兒體內(nèi)可檢測(cè)到抗TNF-α就不建議接種減毒活疫苗(如卡介苗、麻疹、腮腺炎)，子宮內(nèi)暴露過(guò)但未檢測(cè)到抗TNF-α的新生兒，建議至少推遲到出生后6個(gè)月才能接種。另一項(xiàng)報(bào)道表明[18]，接受維多珠單抗治療的患者對(duì)霍亂疫苗反應(yīng)性降低，未見(jiàn)其他疫苗接種問(wèn)題。

4 生物制劑臨床應(yīng)用中有待解決的問(wèn)題

4.1 生物制劑的免疫原性 生物制劑具有固有的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，很難完全避免。其免疫原性被認(rèn)為是對(duì)生物制劑失去治療效應(yīng)的主要原因，至少有30%的患者因免疫原性而未達(dá)到治療終點(diǎn)。一項(xiàng)meta分析[19]表明，114項(xiàng)研究中6種生物制劑在治療過(guò)程中均出現(xiàn)了免疫原性，其中英夫利昔單抗的免疫原性高達(dá)65.3%，阿達(dá)木單抗0.3%～38%，維多珠單抗1%～4.1%。在接受烏司奴單抗治療的患者中，免疫原性很少見(jiàn)(約2%)[10]。

4.2 治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素 目前，不少研究提出了各種預(yù)測(cè)生物制劑治療反應(yīng)的臨床、生化、遺傳和免疫學(xué)指標(biāo),其中有研究[20]表明，誘導(dǎo)期間英夫利昔單抗谷水平達(dá)到3～7 μg/mL的患兒52周臨床緩解率明顯高于未達(dá)到此水平者，提示誘導(dǎo)期間英夫利昔單抗的充分暴露可預(yù)測(cè)患兒IBD的臨床緩解。另一項(xiàng)研究[21]顯示，結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞增多是維多珠單抗6個(gè)月后臨床失應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有關(guān)IBD治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素很多，至今在臨床實(shí)踐中尚無(wú)適合于個(gè)別患者的可靠指標(biāo)。

4.3 生物制劑的長(zhǎng)期療效和安全性 一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)三年的維多珠單抗連續(xù)治療試驗(yàn)[22]表明，在整個(gè)研究期間IBD患者可長(zhǎng)期保持臨床應(yīng)答，40%的UC和46%的CD患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)(病情加重、鼻咽炎和關(guān)節(jié)痛、感染、輸液相關(guān)反應(yīng)、惡性腫瘤等)，沒(méi)有PML病例的報(bào)告，也沒(méi)有出現(xiàn)新的安全問(wèn)題，該研究結(jié)果提供了維多珠單抗可用于UC和CD長(zhǎng)期治療的安全性證據(jù)。但有研究[23]發(fā)現(xiàn)，部分患者在長(zhǎng)期治療過(guò)程中需增加生物制劑的劑量或縮短給藥間隔才能維持臨床緩解，此外，在生物制劑維持治療階段，有58.8%的患者至少聯(lián)合了一次激素治療，約41.7%的患者因IBD接受住院治療，說(shuō)明IBD在接受生物治療的過(guò)程中仍很難避免疾病活動(dòng)[24]。

4.4 生物制劑的應(yīng)用能否改變IBD的自然病程 近10年，隨著抗TNF藥物在IBD中的應(yīng)用，增加了IBD臨床緩解和黏膜愈合的可能性，同時(shí)減少I(mǎi)BD患者對(duì)手術(shù)和住院治療的需要，降低對(duì)激素類(lèi)藥物的需求，提高了患者的生活質(zhì)量。生物療法的引入徹底改變了IBD患者的管理、監(jiān)測(cè)和治療方法。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期使用抗TNF藥物是否與CD自然病程的變化有關(guān)目前尚無(wú)定論，還應(yīng)該定義相關(guān)的結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)[25]。

5 展望

生物制劑是一種針對(duì)免疫炎癥環(huán)節(jié)的靶向治療藥物，為IBD的治療開(kāi)辟了一條新途徑。TNF抑制劑、整合素受體拮抗劑、白介素拮抗劑已相繼被批準(zhǔn)用于IBD治療,還有更多作用于不同免疫炎癥發(fā)病途徑的生物制劑正在不斷研發(fā)中。此類(lèi)藥物能一定程度上延緩IBD病情進(jìn)展，具有從根本上改變疾病預(yù)后的潛在作用，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療藥物的不足，為IBD患者提供更多更好的治療選擇,為有效治愈IBD提供了新的機(jī)會(huì)。生物制劑與傳統(tǒng)藥物或生物制劑之間的聯(lián)合使用、序貫使用等治療方案亦已在研究中，新的藥物、新的治療方案促使了IBD治療目標(biāo)的重新定義。目前IBD患者對(duì)生物制劑雖然具有較好的耐受性,但也存在某些嚴(yán)重的不良反應(yīng),長(zhǎng)期使用的安全性尚待進(jìn)一步研究。因此，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)權(quán)衡不同患者的利益和風(fēng)險(xiǎn)比，并向患者作出清楚的解釋。