張開 陳培友 夏浩博 黃穎妹

摘? ? 要：系統(tǒng)綜述兒童青少年心肺適能（CRF）和代謝綜合征（MS）關(guān)聯(lián)性的流行病學(xué)文獻(xiàn)，旨在明確CRF是否為兒童青少年MS的獨立影響因子，以及肥胖的混雜偏倚是否會影響兒童青少年CRF與MS的關(guān)聯(lián)性。方法：在PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)中搜索2010-2020年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。將各項研究中CRF與MS的關(guān)聯(lián)性統(tǒng)計結(jié)果，依據(jù)肥胖是否被歸為混雜變量分別編入模型2與模型1，并采用“RevMan 5.2”軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：1）共納入19項研究，適宜進(jìn)行Meta分析的有6項。模型1中93%（13/14）、模型2中32%（6/19）的研究結(jié)果顯示兒童青少年的CRF與MS具有顯著相關(guān)性;有79%（11/14）的研究結(jié)果顯示，相較模型1，模型2中的CRF與MS的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度減弱甚至消失。2）模型2的Meta分析結(jié)果表明，低CRF是兒童青少年MS的風(fēng)險因子[OR=1.80，95%CI：（1.44，2.26），p<0.000 1]。3）性別和年齡是CRF與MS之間關(guān)聯(lián)性的重要影響因素。結(jié)論：1）現(xiàn)有文獻(xiàn)無法確定心肺適能是兒童青少年代謝綜合征的獨立影響因子，肥胖的混雜偏倚會減弱CRF與MS的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。2）男生代謝綜合征的患病風(fēng)險受心肺適能的影響比女生更強(qiáng);與青春期前的兒童相比，青春期少年的心肺適能更適宜預(yù)測其代謝綜合征的罹患風(fēng)險。3）兒童青少年心肺適能影響代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，不同人群心肺適能與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)程度的差異有待更深入地探究。

關(guān)鍵詞：心肺適能;兒童青少年;代謝綜合征;肥胖;Meta分析

中圖分類號：G 804.5? ? ? ? ? 學(xué)科代碼：040302? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Abstract：Epidemiological investigations on the relationship between cardiorespiratory fitness（CRF） and metabolic syndrome （MS） in children and adolescents were systematically reviewed to explicate whether CRF is an independent factor of MS in children and adolescents and whether adiposity will impact the relationship between CRF and MS. Methods： Articles published in PubMed， Embase， Cochrane library， Web of Science， CNKI， Wan Fang and VIP during 2010-2020 were retrieved. According to whether adiposity was included in the model or not， the correlation results were coded into “Model 2” and “Model 1”， respectively. Meta-analysis was also conducted by RevMan 5.2 software. Results： 1） 19 articles were identified， among which 6 are suitable for meta-analysis. 93%（13/14） studies in model 1 and 32%（6/19） in model 2 showed significant correlation between CRF and MS; 79% （11/14） studies showed that the correlation strength between CRF and MS in model 2 decreased or disappeared compared with that in model 1; 2）? meta-analysis of model 2 showed that low CRF was significantly associated with the risk of MS in children and adolescents [OR=1.80，95%CI：（1.44，2.26），p<0.000 1]; 3） Gender and age are important factors influencing the relavance formed between CRF and MS. Conclusions： 1） Present literature cannot confirm whether CRF is an independout impact factor of MS in children and adolescents， the relevance strength between CRF and MS was attenuated after adjusting adiposity as a confounder. 2） The risk of MS in boys is more affected by CRF than girls， CRF is a suitable predictor of MS in adolescents than in children; 3） The biomechanism of CRF affecting MS in children and adolescents is still not fully clear， the differences in the correlation between CRF and MS in different populations also need to be further explored.

Keywords： cardiorespiratory fitness; children and adolescents; metabolic syndrome; adiposity; Meta-analysis

近年來，世界各地兒童青少年的肥胖率和肥胖程度增勢迅猛，并且這種趨勢預(yù)計在未來幾年內(nèi)仍舊會持續(xù)[1]。兒童青少年的體脂過高與高血壓、血脂異常、高血糖等健康問題密切相關(guān)，而這些危險因素是誘發(fā)代謝綜合征（metabolic syndrome， MS）的關(guān)鍵機(jī)制[2]。目前，部分國家或地區(qū)的青少年MS的流行率已超過10%[3-4]，我國部分地區(qū)6～17歲兒童青少年的檢出率也已超過3%[5-6]。流行病學(xué)研究顯示，MS將顯著提升2型糖尿病和心血管疾病的罹患風(fēng)險[7]，并且代謝性風(fēng)險因子異常多始于兒童青少年時期[8]，因此，如何防治兒童青少年MS已成為健康領(lǐng)域不可忽視的問題。

心肺適能（cardiorespiratory fitness， CRF）是人體健康的重要指標(biāo)，其與MS的關(guān)聯(lián)性在兒童青少年及成年人中均得到證實[9-10]。因而，提高CRF被認(rèn)為是預(yù)防MS的有效手段[11]。然而，現(xiàn)有兒童青少年CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)性研究多數(shù)未考慮肥胖的混雜影響;Mintjens等[12]認(rèn)為CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度可能被夸大。肥胖作為體質(zhì)與健康促進(jìn)研究中常見的混雜因素，是否對其進(jìn)行控制，往往會使研究結(jié)果產(chǎn)生較大差異[13]。兒童青少年CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)性是否獨立于肥胖因子，已有的研究結(jié)果并不一致[14-25]。目前為止，僅Oliveira等[26]發(fā)表過兒童青少年CRF與MS的相關(guān)關(guān)系的系統(tǒng)綜述，但此綜述未考慮肥胖的混雜影響，且納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限。

此外，部分因素對兒童青少年CRF與MS之間的關(guān)系的影響同樣值得探討。首先，CRF與MS的關(guān)聯(lián)性可能因人群的性別、年齡而異[27]。其次，BMI與腰圍雖然均可作為測量肥胖“金標(biāo)準(zhǔn)”體脂率的常規(guī)替代指標(biāo)[28]，但兩者作為混雜因子對CRF與MS的關(guān)系的影響可能存在差異[29]。最后，MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、CRF測試與評價、統(tǒng)計分析模型的選用等同樣可能使CRF與MS之間的關(guān)系產(chǎn)生變化[12，26]。

據(jù)此，本研究對近10年將肥胖作為混雜變量的兒童青少年CRF與MS關(guān)聯(lián)性文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，并對可能影響兩者關(guān)系的因素進(jìn)行了探討。以確定CRF可否作為兒童青少年MS的獨立影響因子，以及肥胖的混雜偏倚是否會影響兒童青少年CRF與MS之間的關(guān)系，以期為兒童青少年MS的防治提供理論參考。

1? ?研究方法

1.1? 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為觀察性研究。②采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或通過MS的連續(xù)評估值（cMS）判斷是否患有MS。③研究中將CRF與MS分別作為自變量與因變量，并將肥胖指標(biāo)作為混雜因素進(jìn)行統(tǒng)計分析。④根據(jù)WHO的年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)，本研究將受試者的年齡設(shè)定為5～19歲。⑤符合規(guī)定的檢索詞且在近10年發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。

1.2? 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)文獻(xiàn)。②研究對象存在身體殘疾或精神障礙。③會議論文及摘要、綜述類文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)。

1.3? 檢索策略

本研究共選取7個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索：PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)。英文檢索詞為：（“Metabolic Syndrome” OR “Metabolic Syndrome X” OR “Metabolic X Syndrome” OR “Syndrome X” OR “Cardiometabolic Risk”） AND （“Cardiorespiratory Fitness” OR “Physical Fitness” OR “Aerobic Capacity” OR “Aerobic Endurance” OR “Aerobic Fitness” OR “Cardiorespiratory Tests”） AND （“Adolescent” OR “Youth” OR “Teen” OR “Teenager”）。中文檢索詞為：“心肺適能” 或者 “有氧適能” 或者 “心肺” 或者 “心肺健康” 或者 “有氧能力” 或者 “有氧耐力” 或者 “心肺測試”;“兒童” 或者 “青少年” 或者 “少年” 或者 “學(xué)齡” 或者 “少兒” 或者 “學(xué)生” 或者 “兒童青少年” 或者 “青春期”;“代謝綜合征” 或者 “代謝綜合癥” 或者 “代謝綜合征X” 或者 “胰島素抵抗綜合征” 或者 “胰島素抵抗綜合征” 或者 “胰島素抵抗代謝綜合征” 或者 “X綜合征” 或者 “心血管代謝紊亂綜合征”。檢索詞根據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，對納入文獻(xiàn)列出的參考文獻(xiàn)，采用人工檢索方式進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。

1.4? 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究者采用獨立雙盲的方式對標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，對可能合適的文獻(xiàn)進(jìn)行全文篩查。當(dāng)出現(xiàn)分歧，通過討論達(dá)成一致。采用制作好的表格，對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行基本信息的提取。提取內(nèi)容包括：①作者、發(fā)表時間;②樣本信息;③MS診斷方法;④CRF測試方法;⑤肥胖表征指標(biāo);⑥統(tǒng)計方法;⑦研究類型。

1.5? 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與風(fēng)險偏倚評估

采用QUIPS文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和風(fēng)險評估[30]。2名研究者對每篇文獻(xiàn)進(jìn)行獨立評價，當(dāng)兩人意見不統(tǒng)一時，由第3名研究者作出判斷。評價內(nèi)容共有6項，每項內(nèi)容的評分標(biāo)準(zhǔn)為：2分（低偏倚風(fēng)險）、1分（中偏倚風(fēng)險）、0分（高偏倚風(fēng)險）。最終，將各項評分結(jié)果累加作為文獻(xiàn)質(zhì)量的評分值[26]。

1.6? 概念界定

肥胖是可能損害健康的異常或過多的脂肪堆積[31]。本研究在文獻(xiàn)篩選過程中，未對肥胖的測評指標(biāo)進(jìn)行限制，但納入文獻(xiàn)需對其進(jìn)行說明。

CRF是循環(huán)和呼吸系統(tǒng)在持續(xù)的體力活動中運輸和利用氧氣進(jìn)行能量轉(zhuǎn)換以支持骨骼肌活動的能力[32]。本研究未對CRF的測評方法進(jìn)行限制，但納入文獻(xiàn)需詳細(xì)闡述采用的測試手段、指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)。

MS是由一系列心血管代謝危險因子，例如：高血壓、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖受損、腹部肥胖癥，紊亂而造成的病理狀態(tài)[33]。當(dāng)前最廣泛使用的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)來自美國的《國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次報告》（NECP-ATPIII），該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：當(dāng)出現(xiàn)3個或3個以上的代謝成分異常，即被確診為患有MS[34]。另一常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）提出的：將腹部肥胖作為前提，外加其他任意2項指標(biāo)異常[35]。兒童青少年各項代謝因子異常的界值，目前仍未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[36-37]。同時，與成年人相比，兒童青少年滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群比例相對較低，因而有研究者提出，采用cMS法評估兒童青少年的患病風(fēng)險：①計算患者每項指標(biāo)在特定人群中的z分（z=（x-μ）/σ）;②HDL-C的z分取相反數(shù)[zHDL-C×（-1）]，確保各指標(biāo)z分與風(fēng)險因素均正相關(guān);③加和各指標(biāo)z分后，計算其平均值作為cMS得分（cMS= ∑z/n）;④cMS越低，MS風(fēng)險越小;⑤通常將cMS≥1SD（Gurka等[38]設(shè)定為0.75SD）判定為患有MS[39]。本研究未對MS的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行限制，但納入文獻(xiàn)中需對MS的診斷方法進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.7? 結(jié)果合成

參考健康促進(jìn)領(lǐng)域研究中半定量式的歸納方法，對納入文獻(xiàn)信息進(jìn)行編碼[40]。①研究中模型混雜因子未包括肥胖指標(biāo)時（模型1），CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)性顯著，記為“+”（p<0.05）或“++”（p<0.01）;不顯著，記為“-”;不確定（不同性別、年齡的結(jié)果不一致），則記為“？”;未進(jìn)行報告，記為“/”。②模型混雜因子包括肥胖指標(biāo)時（模型2），同樣按上述要求進(jìn)行記錄。③若模型1記為“++”或“+”而模型2記為“-”，表明肥胖對CRF與MS的關(guān)系有強(qiáng)烈的混雜影響，記為“HIGH”;若模型1記為“/”，無法判定肥胖的混雜影響，則記為“/NA”;其余情況，比較兩種模型中關(guān)聯(lián)性統(tǒng)計指標(biāo)（β、OR值或RR值）的變化，判斷混雜影響較弱或無明顯影響，分別記為“LOW”或“NO”。

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行定性分析，描述性結(jié)果均呈現(xiàn)于相應(yīng)圖表中。對提供有效邏輯回歸數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析;采用“RevMan 5.2”軟件繪制森林圖，以比值比（OR值）與95%置信區(qū)間（95%CI）為統(tǒng)計效應(yīng)量進(jìn)行定量分析。由于納入文獻(xiàn)CRF水平劃分組數(shù)存在差異，且未能獲取充分的數(shù)據(jù)對不同暴露組別的OR值進(jìn)行合并[41]。因此，本研究以各文獻(xiàn)最高水平CRF組為參照組，以最低水平CRF組為暴露風(fēng)險對OR值進(jìn)行合并。1項研究[24]以RR值為統(tǒng)計量進(jìn)行分析，由于該研究MS的總體流行率<10%（男性：10.1%、女性：4.0%），可以認(rèn)為RR值與OR值近似相等[42]。對未采用最高水平CRF為參照的研究[24]，根據(jù)Hamling等[41]提出的方法對OR值進(jìn)行重新計算。采用I2統(tǒng)計量進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)p>0.01，I2<50%，異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型分析;當(dāng)p<0.10，I2>50%，表明異質(zhì)性明顯，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用“Stata 15”軟件制作漏斗圖，并通過Egger法檢驗是否存在明顯的發(fā)表偏倚。根據(jù)納入文獻(xiàn)的特征，分別以MS診斷方法、CRF測試方法、肥胖表征指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量等因素進(jìn)行亞組分析。

2? ?研究結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)篩選

研究最終納入19篇文獻(xiàn)[14-25，43-49]，其中6篇文獻(xiàn)適合進(jìn)行Meta分析[14，21，23-25，46]，文獻(xiàn)篩選具體流程見圖1。

2.2? 文獻(xiàn)基本特征

①樣本信息：最終納入的19篇文獻(xiàn)，共計14 389名兒童青少年，樣本量范圍從46人至3 514人，每項研究均包含不同性別的受試對象，有1項研究[46]的樣本主要由超重或肥胖人群構(gòu)成，另有1項研究[23]受試人群的年齡范圍為12～20歲。②研究設(shè)計類型：橫斷面研究為15篇[14-15，17-23，25，45-49]，前瞻性研究為4篇[16，25，43-44]，無病例對照研究。其中，前瞻性研究的追蹤時間分別為2年[16]、2.5年[43]、5年[44]與20年[24]。③MS診斷方法：2項研究[14-15]采用NECP-ATPIII標(biāo)準(zhǔn)，3項研究[23-24，46]采用IDF標(biāo)準(zhǔn)，其余14項研究[16-22，25，43-45，47-49]采用計算cMS進(jìn)行評估。④CRF測試方法：3項研究[14，21，47]采用功率自行車或跑臺測試，13項研究[15，17-20，22-23，25，43-45，48-49]采用20 m往返跑（20 mSRT），其余3項研究分別采用10 min間歇跑[16]、3 min臺階測試[46]與1.6 km跑[24]。⑤肥胖指標(biāo)：7項研究[14-15，21，24-25，45，49]采用腰圍，7項研究[18，22-23，43-44，46，48]采用BMI，2項研究[16，47]采用體脂率，2項研究[19，49]采用BMI和腰圍，余下1項研究[17]同時采用BMI、腰圍和體脂率進(jìn)行測評。⑥統(tǒng)計學(xué)方法：3項研究[15，17，49]采用多因素方差分析，5項研究[14，23-24，46-48]采用邏輯回歸，8項研究[16，19，22，25，43-44，47，49]采用線性回歸，2項研究[18，45]采用線性回歸與Sobel檢驗，另有1項研究[21]同時采用線性回歸與邏輯回歸。各文獻(xiàn)基本特征的歸納，詳見表1。

2.3? 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)質(zhì)量評分的中位數(shù)為11分，評分一致率為85.7%。其中：5項研究[15，23，43-44，46]評分高于中位數(shù)屬于高質(zhì)量研究;7項研究[14，18，20，22，25，48-49]評分等于中位數(shù)屬于中等質(zhì)量研究;7項研究[16-17，19，21，24，45，47]屬于低質(zhì)量研究。各文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果與質(zhì)量評價，詳見表2。

2.4? 兒童青少年CRF對MS發(fā)病的影響

2.4.1? 定性分析結(jié)果

在模型1的14項[14-22，24-25，45-46，48]研究結(jié)果中，有13項[14-22，24-25，45，48]表明，CRF與MS之間存在顯著關(guān)聯(lián)性（占93%）;在模型2的19項[14-25，43-49]研究結(jié)果中，有6項[20-23，25，48]顯示了CRF對MS存在獨立于肥胖的影響（占32%）。有14項研究均顯示了模型1與模型2的研究結(jié)果，有11項[14-19，24-25，45-46，48]研究表明，相比于模型1，模型2中CRF與MS的關(guān)系強(qiáng)度下降（占79%）;其中有6項研究[14-19]顯示，CRF與MS在模型1中存在的顯著關(guān)聯(lián)性在模型2中消失。納入文獻(xiàn)相關(guān)信息編碼詳見表3。

2.4.2? Meta分析結(jié)果

4項研究[14，24-25，46]提供了模型1的有效數(shù)據(jù);合并統(tǒng)計量的結(jié)果顯示，當(dāng)不考慮肥胖的混雜影響時，低CRF組的兒童青少年患MS的風(fēng)險是高CRF組的2.13倍[OR=2.13，95%CI：（1.37，3.31），p=0.000 8]（見圖2）。各研究間存在異質(zhì)性（I2=56%，p=0.08），選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果，因納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量較少，未進(jìn)行亞組分析與發(fā)表偏倚檢驗。

合并6項研究[14，21，23-25，46]后，模型2的統(tǒng)計結(jié)果表明，考慮肥胖的混雜影響時，與高CRF組的兒童青少年相比，低CRF組的兒童青少年罹患MS的風(fēng)險增加80%[OR=1.80，（95%CI：1.44，2.26）， p<0.000 1]（見圖3）。各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=1%，p=0.41），采用固定效應(yīng)模型分析。MS診斷方法、CRF測試方法、肥胖表征指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量等亞組的組內(nèi)與組間也均無明顯的異質(zhì)性（見表4）;此外，納入文獻(xiàn)無明顯的發(fā)表偏倚（Egger檢驗t=-0.77，p=0.484;漏斗圖見圖4）。

2.5? 相關(guān)因素對CRF與MS關(guān)聯(lián)性的影響

2.5.1? 性別與年齡

5項研究[18，43-45，48]分別分析了男生和女生CRF與MS間的關(guān)聯(lián)性。3項研究[43-45] 表明僅男生的CRF對MS患病風(fēng)險存在獨立影響，1項研究[18]表明男、女生的CRF對MS均無影響，余下1項研究[48]表明男、女生MS的患病風(fēng)險均受到CRF影響。

WHO規(guī)定青春期一般為13～19歲[50]，因此，本研究根據(jù)各納入研究受試對象的主要年齡范圍大于或小于13歲，對各項研究進(jìn)行劃分。結(jié)果顯示，6項表明CRF對MS具有獨立于肥胖影響研究的受試者的主要年齡范圍大于13歲;8項[14-19，46-47]表明CRF無獨立影響的研究中的6項研究[14-16，19，46-47]的受試者的主要年齡范圍為5～12歲。

2.5.2? 肥胖指標(biāo)與MS診斷方法

納入研究分別采用的肥胖測評指標(biāo)、MS診斷方法及相應(yīng)的CRF與MS關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果如表5所示。

2.5.3? CRF測試與評價

根據(jù)納入研究采用的CRF測試方法及相應(yīng)的CRF與MS關(guān)聯(lián)性結(jié)果，可以認(rèn)為CRF的測試方法對CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)性無顯著影響。

9項研究[14-15，17，21，23-25，46，49]對受試者的CRF水平進(jìn)行了等級評價。其中6項研究[21，23-25，46，49]采用分位數(shù)法，其余3項研究[14-15，17]分別根據(jù)Ruiz等[51]、Bell等[52]與Fitnessgram[53]設(shè)定的評價標(biāo)準(zhǔn)對受試者的CRF水平進(jìn)行了劃分。

2.5.4? 統(tǒng)計分析方法

對納入文獻(xiàn)編碼信息歸納的結(jié)果顯示，不同統(tǒng)計分析方法對CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)性不存在顯著的影響。值得注意的是，2項研究[18，45]將肥胖作為中介變量進(jìn)行了Sobel檢驗。Perez-Bey等[18]的分析結(jié)果顯示，肥胖在不同性別兒童或青少年CRF與MS之間存在部分（中介效應(yīng)比例為55.7%～81.2%）或完全中介效應(yīng);Diez等[45]同樣證實了肥胖在CRF對MS影響中存在部分中介效應(yīng)（中介效應(yīng)比例為38.0%～39.8%）。

3? ?討論

3.1? 兒童青少年CRF對MS發(fā)病的影響

3.1.1? 流行病學(xué)證據(jù)

納入文獻(xiàn)對CRF是否為兒童青少年MS的獨立影響因子無法得出定論。首先，近1/3的文獻(xiàn)[20-23，25，48]顯示，CRF對MS的影響?yīng)毩⒂诜逝?，并且模?的Meta分析結(jié)果證實，肥胖作為混雜變量的情況下，低CRF是兒童青少年MS的風(fēng)險因子[OR=1.80，95%CI：（1.44，2.26），p<0.000 1]，但是，超過1/3的文獻(xiàn)[14-19，46-47]表明肥胖作為混雜因素時，CRF與MS之間無顯著關(guān)聯(lián)性。其次，2項納入研究[18，45]證實，肥胖是CRF對MS產(chǎn)生影響的中介變量，但是中介效應(yīng)是完全還是部分，仍需進(jìn)一步探究。最后，本研究納入的文獻(xiàn)多為橫斷面研究，只能推斷關(guān)聯(lián)性而無法得出因果關(guān)系，所以，現(xiàn)有的依據(jù)無法準(zhǔn)確判斷兒童青少年CRF對MS發(fā)病的影響是否獨立于肥胖。

模型1中93%（13/14）的結(jié)果表明，兒童青少年CRF與MS的相關(guān)性顯著，肥胖作為混雜因素的模型2中僅有32%（6/19）的結(jié)果顯著;并且79%（11/14）的研究結(jié)果顯示相比于模型1，模型2中CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度減小甚至消失。此外，盡管模型2的Meta分析結(jié)果表明，低CRF的致病風(fēng)險仍然顯著（OR=1.80），但是與模型1（OR=2.13）相比風(fēng)險有所減小，說明肥胖的混雜偏倚減弱了CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。

3.1.2? 病理機(jī)制

炎癥反應(yīng)是引起機(jī)體代謝紊亂的主要原因。目前，CRF影響MS的病理機(jī)制可以分為：阻礙炎癥反應(yīng)的發(fā)生與增強(qiáng)抗炎功效。一方面，CRF通過改變控制脂肪酸進(jìn)入線粒體的酶的活性與調(diào)節(jié)脂肪氧化的酶蛋白的表達(dá)，阻止誘發(fā)炎癥反應(yīng)的脂肪因子的生成，以減小炎癥反應(yīng)[54];另一方面，CRF對白介素6及C-反應(yīng)蛋白等抗炎性細(xì)胞因子有影響，CRF的提高使得機(jī)體抗炎功效增強(qiáng)，從而改善機(jī)體的代謝過程[55]。兩種機(jī)制分別對應(yīng)著CRF通過肥胖影響MS的中介路徑，及CRF對MS產(chǎn)生獨立效應(yīng)的直接路徑。而上述兩種觀點是否符合兒童青少年MS的病理機(jī)制，仍需更多的研究予以證實。

3.2? 性別與年齡對CRF與MS關(guān)聯(lián)性的影響

性別是影響CRF與MS之間關(guān)聯(lián)性的重要因素。研究結(jié)果顯示，CRF對MS的獨立效應(yīng)在男生中存在，在女生中則不確定。Hong等[56]對成年人的研究顯示，低CRF與高M(jìn)S發(fā)病率之間的相關(guān)性僅在男性中存在。在其分析的各項體質(zhì)指標(biāo)中，與空腹血糖和糖化血紅蛋白分別唯一相關(guān)的指標(biāo)是CRF和BMI。研究認(rèn)為，這種性別差異的原因是男、女脂肪分布的身體部位不同，男性更易發(fā)生中心型肥胖，而女性更易患外周型肥胖。

歸納兒童青少年青春期前、后CRF與MS的關(guān)聯(lián)性結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青春期前兒童的CRF與MS之間無明顯的關(guān)聯(lián)性;青春期少年的CRF對MS產(chǎn)生獨立于肥胖的影響。這種變化的原因是青春發(fā)育期胰島素受體敏感性降低，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素抵抗，血壓、血脂與血糖異常，對CRF、肥胖與MS之間的關(guān)系產(chǎn)生了影響[57]。此外，代謝性風(fēng)險因子受CRF的影響會隨年齡的增長不斷提高[27]，因為CRF很大程度上由遺傳基因決定，CRF與代謝性風(fēng)險因子之間明確的關(guān)聯(lián)性可能到青春期才會變得明顯[58]。

3.3? 其他因素對CRF與MS關(guān)聯(lián)性的影響

3.3.1? 肥胖指標(biāo)

學(xué)術(shù)界對采用BMI作為衡量肥胖的指標(biāo)一直存在爭議，認(rèn)為BMI無法對脂肪量與瘦體重進(jìn)行區(qū)分[59];而腰圍較BMI能更準(zhǔn)確地反映內(nèi)臟脂肪的堆積[60]。同時，相較于BMI，腰圍與更多的代謝風(fēng)險因子之間存在相關(guān)性[61]。因此，通常認(rèn)為腰圍是評估腹部肥胖及MS風(fēng)險更優(yōu)化的指標(biāo)[62]。然而，也有研究認(rèn)為，盡管BMI對肥胖的表征存在缺陷，但其是心血管疾病的預(yù)測指標(biāo)，因而有一定的診斷價值[63]。本研究的結(jié)果顯示，BMI或腰圍作為混雜因素時，兒童青少年CRF與MS的關(guān)系無明顯偏差;若將BMI或腰圍作為中介變量分析，兩者的中介效應(yīng)量是否存在差異，則有待相關(guān)研究進(jìn)一步比較分析。

3.3.2? MS診斷方法

大部分納入文獻(xiàn)以cMS為MS的評價方法，各研究判斷各項代謝風(fēng)險因子異常的臨界值也略有不同，因此，無法明確不同診斷方法對CRF與MS之間關(guān)系的影響。

IDF標(biāo)準(zhǔn)將肥胖作為判斷MS的必要條件，因此，肥胖在理論上的混雜影響會較小。此外，與cMS法相比，二分法的判斷方法在臨床上更具診斷價值，但是，二分法的判斷方法會降低對觀察暴露因素與結(jié)局指標(biāo)之間的預(yù)測能力與統(tǒng)計功效[64];與之相比，cMS法的敏感性更強(qiáng)[60]。

3.3.3? CRF測試與評價

兒童青少年CRF的評價標(biāo)準(zhǔn)與正常參考值一直是體質(zhì)健康促進(jìn)研究的重點。在早期研究中，Carnethon等[65]認(rèn)為只有CRF水平達(dá)到調(diào)查人群的前40%，才能產(chǎn)生防治MS的健康效益。而后陸續(xù)有研究認(rèn)為，平均水平的CRF對預(yù)防MS的健康價值有限，唯有CRF水平較高時，才能對MS的預(yù)防起到積極的獨立影響[21]。納入的文獻(xiàn)中，Buchan等[49]與Schmidt等[24]的研究結(jié)果均顯示，當(dāng)肥胖作為混雜因素后，只有最高CRF組兒童青少年MS的患病率顯著低于其他組別，并證實了兒童青少年高CRF水平對阻礙MS發(fā)病可能存在的閾值效應(yīng)。由于納入文獻(xiàn)CRF組別劃分的差異，本研究的Meta分析結(jié)果僅能證實高CRF是兒童青少年MS的有效保護(hù)因子，無法確定平均水平的CRF對MS的作用。

3.3.4? 統(tǒng)計分析方法

肥胖本身是MS的指標(biāo)之一，分析CRF與MS的相關(guān)關(guān)系時直接作為混雜因子會存在統(tǒng)計誤差[64]。但是，MS中的“肥胖”是進(jìn)行是非判斷的類別變量，而作為混雜因素的“肥胖”是表征身體形態(tài)水平的連續(xù)變量。即使均為肥胖人群，不同個體間的肥胖程度也會存在差異，因而會對CRF與MS之間的關(guān)系造成偏倚。因此，該分析方法具備一定的參考價值。此外，采用分層分析觀察CRF對MS在不同身體形態(tài)的兒童青少年中的影響是否存在差異也是可行的方法之一[66]?；诖耍醒芯勘砻?，CRF對MS的影響僅在腰圍小的人群中可以觀察到[67]。還有研究認(rèn)為，提高CRF對不同身體形態(tài)的人群均有明顯的健康價值[68]。但在該方法使用中，肥胖與CRF被假定為類別變量，而兩者本質(zhì)上應(yīng)屬于定距變量，并且分類的臨界值也難以把握[45]。迄今有關(guān)CRF、肥胖與MS之間的關(guān)系研究的數(shù)理統(tǒng)計分析方法均不盡合理，如何避免統(tǒng)計誤差而準(zhǔn)確地反映三者之間的關(guān)系需要構(gòu)建更合理的模型。

4? ?研究局限性和展望

4.1? 優(yōu)勢與局限性

本研究的優(yōu)勢在于對近10年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面的檢索;除橫斷面研究以外，還納入了能夠反映因果關(guān)聯(lián)的前瞻性研究。此外，通過Meta分析對部分研究結(jié)果的統(tǒng)計量進(jìn)行了合并，并對可能影響結(jié)果的因素進(jìn)行了充分的討論。但是，本研究依然存在較大的局限性：1）納入文獻(xiàn)僅限于近10年發(fā)表的中英文期刊論文，會議、報紙等其他形式的研究報告未包括在內(nèi);2）Meta分析文獻(xiàn)數(shù)量有限，且各文獻(xiàn)CRF與MS的測量方法與評價標(biāo)準(zhǔn)不同，可能影響結(jié)果的一致性;3）本研究討論的因素是否會影響CRF與MS的關(guān)系需要進(jìn)一步研究論證。

4.2? 展望

到目前為止，MS尚未形成完全統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。過去的觀點認(rèn)為，兒童青少年的生理發(fā)育變化較快，不宜進(jìn)行診斷[57]。然而，臨床研究表明，有些10歲左右的兒童已暴露出多項代謝異常[69];并且現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會低估兒童的代謝異常風(fēng)險[60]。因此，兒童青少年MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定顯得尤為重要。2012年，中華醫(yī)學(xué)會參考IDF的診斷方法，根據(jù)我國兒童青少年的生長發(fā)育特點，制定了中國兒童青少年MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[57]。但是有學(xué)者認(rèn)為，兒童青少年MS發(fā)病率較低、判斷肥胖的腰圍界值不適用等，使得二分法的診斷標(biāo)準(zhǔn)對MS的判定有一定的局限性[60]?；诖耍琧MS方法受到部分學(xué)者的青睞[70]，但是，cMS方法受限于特定的樣本人群，若樣本普遍存在代謝異常，患病風(fēng)險將被嚴(yán)重低估。此外，cMS方法默認(rèn)各代謝指標(biāo)對疾病的影響權(quán)重是均等的，這與實際情況未必相符[64]。基于上述因素，如何對兒童青少年MS的患病風(fēng)險進(jìn)行科學(xué)和統(tǒng)一的測評，是亟需解決的重點問題之一。

現(xiàn)有研究對CRF影響MS的病理機(jī)制僅作出部分解釋。不同人群CRF與MS之間關(guān)聯(lián)性的差異仍缺乏合理的生物學(xué)依據(jù)，男生與女生之間及在青春期前、后的不同趨勢有待生理與病理研究更深入地探究。此外，已有的CRF與MS之間關(guān)聯(lián)性的研究設(shè)計存在較多缺陷。首先，MS的誘發(fā)因素存在人群特異性，能推斷暴露因素與病患結(jié)果間因果性的前瞻性研究設(shè)計極為有限。其次，CRF與MS之間的關(guān)系可能受到其他中介變量（例如：體力活動量、久坐時間等）或混雜因素（例如：個體發(fā)育程度、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等）的影響[12，26，64]，單一回歸模型無法完整反映兩者之間的路徑關(guān)系，所以，利用結(jié)構(gòu)方程模型直觀地闡明各變量之間的路徑關(guān)系是該問題今后研究的重點[45]。

5? ?結(jié)論

1）現(xiàn)有文獻(xiàn)無法確定CRF是兒童青少年MS的獨立影響因子，肥胖的混雜偏倚會減弱CRF與MS之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。2）男生MS的患病風(fēng)險受CRF的影響比女生更大;與兒童青春期前相比，青春期的CRF更適合預(yù)測其MS的患病風(fēng)險。3）兒童青少年CRF影響MS發(fā)病的路徑機(jī)制仍未完全明晰，不同人群CRF與MS之間關(guān)聯(lián)性的差異有待更深入地探究。

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