胡欣慧 張建斌 鄭東梅

1）長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治046000 2）長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治046000

腦血管病在全球疾病死亡病因中居第2位［1］，近年來(lái)在中國(guó)已居首位［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年，腦血管病人數(shù)已達(dá)157萬(wàn)人，且患病人數(shù)呈上升趨勢(shì)［3］。腦梗死是腦血管病的最常見(jiàn)類型，約占全部腦血管病的70%，也是患者死亡和終身殘疾的主要原因。它的高發(fā)生率給個(gè)人生活質(zhì)量和社會(huì)經(jīng)濟(jì)都帶來(lái)了不利影響［4-5］。腦梗死，臨床上又稱缺血性腦卒中，以中老年患者多見(jiàn)。該病的病理主要以因腦部血供障礙，腦組織缺氧、缺血所致的缺血性壞死或軟化為主要特征［6］。迄今為止對(duì)于腦梗死的分型方法有很多，主要以臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病因等作為分型依據(jù)，而以病因?yàn)榉中鸵罁?jù)的TOAST（trail of org 10172 in acute stroke treatment）分型使用最為廣泛［7］。目前臨床上對(duì)于治療急性腦梗死（Acute ischemic stroke，AIS）的方法，除一般治療外，有抗血小板聚集治療、溶栓治療、抗凝治療等，其中最有效的是靜脈溶栓和血管內(nèi)治療［8］，但靜脈溶栓受限于時(shí)間窗窄、適應(yīng)證有限，所以積極尋求其他有效治療方法成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)［9］。對(duì)于超窗的AIS患者而言，抗血小板治療雖已成共識(shí)，但因傳統(tǒng)抗凝藥物可增加出血風(fēng)險(xiǎn)而使AIS患者是否應(yīng)立即啟用抗凝方案?jìng)涫軤?zhēng)議。研究報(bào)道，肝素等傳統(tǒng)的抗凝劑可能使患者顱內(nèi)外出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，且因其反應(yīng)變化而需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)使其應(yīng)用受限［10］。

近年來(lái)，阿加曲班開(kāi)始在國(guó)內(nèi)外被運(yùn)用于急性缺血性腦卒中的早期抗凝治療［11］。阿加曲班是直接凝血酶抑制劑中最小的抗凝劑分子，這種合成藥物的主要特性［12］是由其抗凝血酶作用的快速起效、抗凝作用的快速可逆性、對(duì)凝塊結(jié)合的凝血酶可有效抑制以及不形成抗體等決定的，這些特性使阿加曲班成為可預(yù)測(cè)的抗凝劑。目前國(guó)內(nèi)外臨床上相繼開(kāi)展了許多新型抗凝藥物阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合用藥治療AIS的相關(guān)研究。然而有關(guān)二者的聯(lián)系研究雖多，但缺乏較新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行匯總、歸納。基于以上相關(guān)試驗(yàn)，本文從阿加曲班的藥理作用、二藥聯(lián)用的有效性及安全性等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為AIS患者的早期治療提供有針對(duì)性的參考。

1 藥理作用

急性期腦梗死會(huì)致微血管閉塞和血流減少，而凝血酶是用于動(dòng)脈血栓形成和微循環(huán)障礙的關(guān)鍵因素［13］。以往急診常規(guī)用肝素、低分子量肝素或類肝素進(jìn)行抗凝治療［14］。然而，立即抗凝治療因不可預(yù)測(cè)的抗凝作用增加了出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，故早期抗凝治療一直備受爭(zhēng)議［15］。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，已先后在中國(guó)、日本被批準(zhǔn)為用于非腔隙亞型AIS患者48 h內(nèi)出現(xiàn)缺血癥狀的治療選擇［16-17］。阿加曲班是一種合成的小分子化合物［18］，與間接凝血酶抑制劑（如肝素）不同，其不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，而是通過(guò)可逆地與凝血酶的活性位點(diǎn)結(jié)合并抑制其下游作用［19-20］。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，阿加曲班有可預(yù)測(cè)的抗凝作用，不增強(qiáng)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥［21］。研究報(bào)道，阿加曲班可拮抗局部高凝狀態(tài)，降低繼發(fā)微血栓形成，減少側(cè)支循環(huán)閉塞，保護(hù)缺血半暗帶，改善局部血流［22］。此外，還有報(bào)道表明阿加曲班還能對(duì)內(nèi)皮因子系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，改善血管內(nèi)皮功能，并減輕由炎癥反應(yīng)造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)腦血管，促進(jìn)腦部微循環(huán)，進(jìn)而為腦組織修復(fù)提供有利條件，改善神經(jīng)功能缺損［23］。

阿司匹林是迄今為止臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板聚集藥物，主要是通過(guò)對(duì)患者體內(nèi)的血小板環(huán)氧化酶進(jìn)行抑制，從而阻斷血栓素A2的合成，達(dá)到抗血小板聚集的目的，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)預(yù)防血栓形成及血栓擴(kuò)大的作用［24-25］，其用于心腦血管缺血性事件的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防效果確切［26］。

2 二者聯(lián)用可有效改善神經(jīng)功能缺損

344例AIS患者［27］在入院后48 h內(nèi)被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組172例。對(duì)照組接受阿司匹林抗血小板聚集治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受阿加曲班注射液治療。7 d后通過(guò)對(duì)所選患者治療前后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行分析，比較2組神經(jīng)系統(tǒng)變化、日常生活活動(dòng)能力。經(jīng)過(guò)為期7 d的治療后，結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的NIHSS評(píng)分分別為（7.05±1.97）分和（8.30±1.79）分，治療組和對(duì)照組的總有效率分別為90.70%（156/172例）和74.41%（128/172例），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示治療組NIHSS及mRS評(píng)分較對(duì)照組較治療前下降更明顯，且治療組總有效率高于對(duì)照組。表明二藥聯(lián)用時(shí)患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善和神經(jīng)功能改善有效率可能優(yōu)于單用阿司匹林。

在一項(xiàng)回顧性觀察性研究中，CHEN等［28］使用該院的前瞻性卒中數(shù)據(jù)庫(kù)，納入1 325例在卒中發(fā)病48 h內(nèi)診斷為急性非心源性卒中的患者，并將患者隨機(jī)分為阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療組和單用阿司匹林的對(duì)照組。通過(guò)比較2組病例和不同卒中亞型的早期神經(jīng)功能惡化、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分結(jié)果，運(yùn)用有序邏輯回歸分析評(píng)估了阿加曲班使用90 d時(shí)與mRS評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，阿加曲班組治療7 d后NIHSS評(píng)分改善幅度較對(duì)照組更大，治療90 d時(shí)mRS評(píng)分0～2的百分比較對(duì)照組更高，表明二藥聯(lián)用更有益于改善神經(jīng)功能缺損癥狀及恢復(fù)日常生活能力、提高生活質(zhì)量。

韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究［29］選擇80例AIS患者，并根據(jù)病情程度分為輕度卒中患者、中度卒中患者和重度卒中患者。所有患者在使用抗血小板藥物阿司匹林的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿加曲班靜脈注射7 d并在入院2周內(nèi)出院后，于門診隨訪。該研究記錄了所有患者在入院時(shí)、出院時(shí)和3個(gè)月后的NIHSS評(píng)分。本研究中，研究者將良好結(jié)果定義為以入院初始基線為標(biāo)準(zhǔn)，NIHSS評(píng)分下降≥4分。結(jié)果顯示，出院時(shí)44例輕度卒中患者中80%取得良好的結(jié)果，86%的中度卒中患者和50%的重度卒中患者也獲得良好的結(jié)果；3個(gè)月后隨訪時(shí)，大部分患者NIHSS評(píng)分較入院時(shí)顯著降低，獲得良好的預(yù)后。以上分析結(jié)果表明，二者聯(lián)用對(duì)改善急性期腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損是有效的。

3 二者聯(lián)用有效性高，療效確切

二者聯(lián)用在防治多種分型的急性腦卒中方面均有滿意療效。

3.1大動(dòng)脈粥樣硬化型302例大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者［30］，住院期間被隨機(jī)分配為2組，即使用阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林組和單用阿司匹林組，療程7 d。2組患者入院時(shí)初始NIHSS評(píng)分相似，但治療結(jié)束后，與對(duì)照組相比，加用阿加曲班組在24 h和7 d的再閉塞發(fā)生率顯著降低（2.5% vs 6.0%，P=0.018；4.2% vs 8.2%，P=0.020），提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林在此型患者的治療中可能療效更好，表明兩者聯(lián)用有效性高，療效確切。

近年來(lái)，日本開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于阿加曲班對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化性AIS患者療效觀察的研究［31］，發(fā)現(xiàn)使用阿加曲班利于改善患者日常生活能力，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，與上述文獻(xiàn)結(jié)論一致。

3.2 心源性栓塞型日本一項(xiàng)回顧性分析研究［32］選取3 113例心臟栓塞性缺血性腦卒中患者，評(píng)估阿加曲班治療心源性卒中的療效。通過(guò)多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)，基于相同的常規(guī)抗血小板治療時(shí)，相較于對(duì)照組，使用阿加曲班的治療組可顯著促進(jìn)腦血流恢復(fù)，提示阿加曲班可能對(duì)心源性卒中有效。

左心室輔助裝置可提高心臟衰竭患者的存活率，但有數(shù)據(jù)［33］顯示，在接受設(shè)備支持的第1年，多達(dá)70%的患者出現(xiàn)了血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥。以往心臟血栓形成使用肝素進(jìn)行靜脈內(nèi)治療，然而，據(jù)報(bào)道［34］接受該藥治療的患者病死率為50%。因此，迫切需要為心臟血栓形成的患者提供抗凝管理的新策略。德國(guó)的一項(xiàng)研究［35］分析了26例接受阿加曲班治療的心臟血栓形成患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例（50%）患者在阿加曲班治療后顯示血栓消退；26例患者中8例（30.8%）出院90 d后未發(fā)生血栓事件，提示阿加曲班對(duì)治療心臟血栓形成的患者有一定療效。

3.3 小動(dòng)脈堵塞型78例診斷為穿支動(dòng)脈病變型的AIS患者［36］，常規(guī)組給予阿司匹林聯(lián)合其他藥物治療，研究組予以阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療，發(fā)現(xiàn)2組治療后的NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，但研究組所需時(shí)間更短且下降幅度更大。常規(guī)組在治療14 d后評(píng)分及癥狀才明顯改善，而研究組僅用7 d。不僅如此，該研究還發(fā)現(xiàn)研究組3個(gè)月后mRS評(píng)分0～1分所占比例明顯增高，總體有效率優(yōu)于常規(guī)組，提示阿司匹林聯(lián)合阿加曲班對(duì)穿支動(dòng)脈堵塞型卒中患者改善病情較為有效。

此外，有研究［37］報(bào)道阿加曲班在治療短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中也可取得一定療效，341例TIA患者在發(fā)病后48 h內(nèi)接受抗血小板阿司匹林聯(lián)合阿加曲班治療，并記錄所有患者治療前后的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分。結(jié)果表明，大部分患者在治療后評(píng)分較入院時(shí)均有不同程度的下降，提示阿司匹林聯(lián)合阿加曲班可促進(jìn)TIA患者腦血流恢復(fù)，改善側(cè)支循環(huán)，對(duì)治療TIA患者可能有較好療效。

4 二者聯(lián)用安全性高

研究［38］報(bào)道，傳統(tǒng)抗凝藥物肝素會(huì)誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）的發(fā)生，這種藥物不良反應(yīng)可使患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。新型抗凝藥物阿加曲班可直接抑制血塊中的凝血酶，通過(guò)游離和結(jié)合的凝血酶相互作用，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和蛋白C的激活，進(jìn)而抑制微血栓形成，改善腦部微循環(huán)，出血傾向較低、起效較快、安全性較好［39］。臨床指南表明，該藥對(duì)AIS患者較為安全，不會(huì)增加出血事件［40］。

ZHOU等［41］根據(jù)治療藥物將急性缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為35例阿加曲班聯(lián)合抗血小板組和467例雙抗組，主要觀察早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化的比例，比較治療前后2組的所有結(jié)局。急性期治療結(jié)束后，在2組患者中均未發(fā)現(xiàn)有癥狀的顱內(nèi)外出血，結(jié)果表明，阿司匹林聯(lián)合阿加曲班可以安全地用于急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者。

北美一項(xiàng)關(guān)于AIS患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究［42］納入171例AIS患者，一組患者接受連續(xù)靜脈注射阿加曲班和服用阿司匹林抗血小板聚集治療，另一組患者服用安慰劑。該研究主要通過(guò)觀察2組患者30 d內(nèi)有無(wú)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)外出血，并監(jiān)測(cè)2組患者的活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）評(píng)估阿加曲班抗凝的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，治療后阿加曲班組未發(fā)現(xiàn)任何出血事件，APTT較治療前延長(zhǎng)并維持于正常范圍。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)阿加曲班的應(yīng)用并未對(duì)血小板計(jì)數(shù)產(chǎn)生影響，且由于阿加曲班經(jīng)肝臟代謝，所以腎功能不全的病人也可正常使用。該研究中治療組也未發(fā)現(xiàn)患者在輸注阿加曲班后有惡心、頭痛不適。以上結(jié)果均支持阿加曲班在AIS患者的治療中可提供安全抗凝作用的結(jié)論。

5 聯(lián)合用藥值得關(guān)注的問(wèn)題

5.1 兩藥聯(lián)用的療效或有爭(zhēng)議阿司匹林與阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用有一定療效，但對(duì)于兩藥聯(lián)用目前也存在相關(guān)爭(zhēng)議性的報(bào)道，如CHEN等［43］選取1 485例急性缺血性腦卒中患者，將患者分為阿司匹林組和阿加曲班組聯(lián)合阿司匹林組，所納入的患者根據(jù)病情被分為輕、中、重度卒中亞組。亞組分析表明，在輕度卒中亞組，阿司匹林組NIHSS評(píng)分下降程度較二藥聯(lián)用組更顯著，提示在輕型AIS患者中單用阿司匹林較兩藥聯(lián)用效果更好。因該結(jié)論與大部分既有結(jié)論不一致，有待進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)。

5.2 阿加曲班可能增加顱外出血風(fēng)險(xiǎn)不可忽視的是，有研究［44］報(bào)道使用該藥時(shí)可能會(huì)使顱外出血的事件增加。德國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究納入43例術(shù)后出血患者接受阿加曲班抗凝治療，發(fā)現(xiàn)14%（6/43）的患者在治療后發(fā)生了不同程度的出血事件，提示阿加曲班可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。

5.3 試驗(yàn)人群樣本量小、隨訪周期短、遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步證實(shí)上述大多數(shù)試驗(yàn)對(duì)于AIS患者隨訪不到90 d，這可能夸大或低估阿加曲班的影響，其對(duì)長(zhǎng)期死亡和殘疾的療效尚需進(jìn)一步研究。此外，目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)試驗(yàn)具有樣本量小、人群靶向性不強(qiáng)的特點(diǎn)，需進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)證實(shí)兩藥聯(lián)用的療效。