唐小童， 孫顯輝， 趙子艾

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1.檢驗科；2.神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)約占全部卒中事件的85%，具有很高的致死率及致殘率。目前，針對AIS的特異性治療包括改善腦循環(huán)及神經(jīng)保護等。急性期抗凝治療能降低缺血性卒中以及肺栓塞和深靜脈血栓的發(fā)生率，但由于存在癥狀性顱內(nèi)出血等風(fēng)險，缺血性卒中急性期抗凝治療應(yīng)該根據(jù)具體情況個體化應(yīng)用。其中，部分AIS患者經(jīng)內(nèi)科治療后仍呈進行性加重，臨床上有26%～43%的腦梗死患者在發(fā)病數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化[1]，啟動抗凝治療是阻止病情進展的重要方法。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，適應(yīng)證包括改善發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性腦梗死急性期患者的神經(jīng)癥狀(運動麻痹)及日?；顒?步行、起立、坐位保持、飲食)；也用于改善慢性動脈閉塞癥患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等癥狀[2-3]。既往研究表明，阿加曲班治療AIS是安全有效的[4-6]，其抗凝效果可以通過多種手段來監(jiān)測[7-9]。目前，普遍采用給藥后根據(jù)活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)調(diào)整給藥速度[9]，通過阿加曲班給藥，使APTT延長到初始值的1.5～3.0倍且APTT≤100 s。一般在給藥后2、6、12 h對患者的凝血功能進行檢測，如果APTT不達標(biāo)則需要提高給藥速度以使APTT值盡量達標(biāo)。但部分患者雖然給予阿加曲班抗凝治療，病情仍進展加重，這一現(xiàn)象是否與給藥起始速度低、未使APTT盡早達標(biāo)(給藥后2 h)有關(guān)，目前仍不明確。本研究旨在探討應(yīng)用雙抗聯(lián)合阿加曲班治療AIS患者后影響APTT早期達標(biāo)的因素?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2017年1月至2019年6月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的應(yīng)用阿加曲班治療的62例AIS患者為研究對象。其中，男性39例，女性23例；平均年齡(59.56±11.35)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)經(jīng)頭顱CT或MRI檢查明確診斷為AIS；(3)發(fā)病1周內(nèi)癥狀進展加重(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分增加≥1分)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血性腦卒中；(2)計劃接受溶栓或取栓治療；(3)合并嚴(yán)重感染或其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病。根據(jù)APTT達標(biāo)情況將患者分為早期達標(biāo)組(n=26，阿加曲班給藥后2 h的APTT較基線升高>1.5倍且APTT≤100 s)與早期不達標(biāo)組(n=36，APTT較基線升高<1.5倍，本研究中無APTT>100 s的患者)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的年齡、性別、體溫、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、肝腎功能、合并疾病、合并用藥等信息。治療方案：在開始的2 d內(nèi)，每日6支阿加曲班(10 mg/支)，以380 ml、0.9%氯化鈉注射液稀釋，以42 μg/min的初速度靜脈泵入，并于阿加曲班給藥前及給藥后2、6、12 h監(jiān)測APTT，以APTT升高1.5倍且APTT≤100 s為目標(biāo)值調(diào)整阿加曲班輸液速度。其后的5 d中，每日2支阿加曲班(早晚各1支，10 mg/支)，以480 ml、0.9%氯化鈉注射液稀釋。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 APTT早期達標(biāo)組與早期不達標(biāo)組的年齡及合并應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷的患者比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的性別、體溫、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、肝腎功能、合并疾病情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 APTT早期達標(biāo)情況影響因素的邏輯回歸分析 二元邏輯回歸分析結(jié)果顯示，只有年齡與APTT早期達標(biāo)相關(guān)(P<0.05)，而合并應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷、性別、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平與APTT早期達標(biāo)均無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 APTT早期達標(biāo)情況影響因素二元邏輯回歸分析

3 討論

阿加曲班是一種精氨酸衍生物，其與凝血酶催化位點可逆性結(jié)合，從而達到抗凝的作用，并且無需輔助因子抗凝血酶Ⅲ的參與。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)(包括抑制纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化，蛋白酶C的活化以及血小板聚集)發(fā)揮抗凝作用[10]。在20世紀(jì)80年代，阿加曲班在日本最初被用于治療周圍動脈閉塞疾病；1990年，阿加曲班在日本用于治療動脈血栓；2000年，阿加曲班在美國被批準(zhǔn)用于預(yù)防及治療肝素誘發(fā)的血小板減少癥[10-11]。與肝素相比，阿加曲班具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等潛在優(yōu)點。Nagakane等[12]的研究結(jié)果也提示，雙抗聯(lián)合阿加曲班抗凝治療是安全的。也有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿加曲班與某些抗血小板藥物聯(lián)用時，其藥代動力學(xué)參數(shù)與單獨應(yīng)用阿加曲班無顯著差異[13]。ARTSS系列研究提示，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶或血管內(nèi)治療是安全有效的，不會導(dǎo)致血管內(nèi)治療時間的延誤，值得進一步更深入的研究[4-5]。根據(jù)本中心既往治療經(jīng)驗，對于發(fā)病后癥狀進展加重的缺血性腦卒中患者，阿加曲班聯(lián)合抗血小板治療可達到防止卒中癥狀進一步惡化的效果。但盡管應(yīng)用阿加曲班抗凝治療，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者病情持續(xù)惡化。導(dǎo)致這一現(xiàn)象是否是因未對其給藥速度進行個體化調(diào)整導(dǎo)致沒有盡早達到理想的抗凝效果，目前仍不明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班給藥2 h達標(biāo)患者比例為41.9%(26/62)。進一步通過查閱文獻并結(jié)合既往治療經(jīng)驗，對患者年齡、性別、體溫、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、肝腎功能、合并用藥、合并疾病情況等信息進行收集，以分析影響阿加曲班給藥2 h凝血功能達標(biāo)的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡及合并應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷與給藥后2 h的APTT達標(biāo)情況可能有關(guān)(P<0.05)。而性別、體溫、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、肝腎功能、口服阿司匹林或雙重抗血小板及合并疾病情況與阿加曲班給藥后2 h的APTT是否達標(biāo)均無顯著相關(guān)性。有研究報道，老年男性患者對阿加曲班的清除速率較老年女性患者低20%，但該研究未發(fā)現(xiàn)年齡及性別在藥代動力學(xué)及臨床意義方面對阿加曲班治療的影響存在統(tǒng)計學(xué)差異[14]。本研究對患者的肝功能、年齡、性別、合并應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷與早期APTT達標(biāo)的關(guān)系進行二元邏輯回歸分析，結(jié)果顯示，僅年齡與早期APTT達標(biāo)相關(guān)；合并應(yīng)用硫酸氫氯吡格雷與APTT早期達標(biāo)無顯著相關(guān)性，這與既往研究發(fā)現(xiàn)的阿加曲班與某些抗血小板藥物聯(lián)用時其藥代動力學(xué)參數(shù)與單獨應(yīng)用阿加曲班無顯著差異的結(jié)果相符[13]。

目前，關(guān)于年齡因素在阿加曲班治療急性腦梗死中作用的報道較少見。但關(guān)于新型口服抗凝藥依度沙班(Xa因子抑制劑)在心房顫動患者抗栓療效方面的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量組(60 mg/d或30 mg/d)與低劑量組(30 mg/d或15 mg/d)療效相似[15-16]，提示老齡患者可能從更低劑量的抗凝治療中獲益。同時，老齡患者在接受抗凝治療時也更易出現(xiàn)出血并發(fā)癥[17]。

綜上所述，阿加曲班用于治療AIS時，給藥后2 h的APTT是否達標(biāo)可能與年齡相關(guān)。包括阿加曲班在內(nèi)的抗凝治療是否能夠早期改善神經(jīng)功能缺損，是否增加出血轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥需要進一步臨床研究證實。