顧若曦， 于曉雪， 何筱楓， 李靖媛， 汪 倩， 周鐵楠， 王效增， 王婷婷

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科；2.醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)室，遼寧 沈陽(yáng) 110016

阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)圍術(shù)期及術(shù)后治療中的重要環(huán)節(jié)[1]。替格瑞洛是一種作用可逆、可直接起效的口服P2Y12受體拮抗劑，其對(duì)P2Y12受體的抑制作用比氯吡格雷更快、更強(qiáng)、更穩(wěn)定[2]，也是《2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南》[3]及《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[4]推薦ACS患者優(yōu)先選用的抗血小板藥物。然而，應(yīng)用替格瑞洛過(guò)程中出現(xiàn)的出血事件、呼吸困難事件導(dǎo)致患者用藥依從性減低[5]。有研究報(bào)道，替格瑞洛所致出血及呼吸困難事件發(fā)生率與劑量成正比[6]；PEGASUS-TIMI 54系列研究[7]證明，60 mg與90 mg劑量的替格瑞洛療效相似，且60 mg劑量比90 mg劑量耐受性更好。目前，關(guān)于長(zhǎng)期應(yīng)用替格瑞洛的研究證據(jù)[5]主要來(lái)自歐美國(guó)家人群，而中國(guó)人群的用藥證據(jù)有待補(bǔ)充。本研究參考指南推薦的抗栓藥物延長(zhǎng)策略評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合CRUSADE評(píng)分和PRECISE-DAPT評(píng)分，篩選出有中高危血栓風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較低的中國(guó)ACS患者，觀察其PCI術(shù)后應(yīng)用90 mg(2次/d)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林滿1年后，換成60 mg(2次/d)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的不良事件發(fā)生情況，探討該用藥方案的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2017年11月至2019年1月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI術(shù)的278例ACS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有中?；蚋呶ＱL(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)PCI行血運(yùn)重建，同時(shí)CRUSADE評(píng)分<30分、PRECISE-DAPT評(píng)分<25分的低出血風(fēng)險(xiǎn)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)阿司匹林或替格瑞洛過(guò)敏；(2)出血高風(fēng)險(xiǎn)；(3)需要長(zhǎng)期服用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑；(4)需要使用口服抗凝藥；(5)既往有呼吸道疾病或長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)咳、平喘藥物；(6)存在晚期、嚴(yán)重的或危及生命的疾病、任何醫(yī)學(xué)和精神狀況或參加本研究會(huì)危害患者的管理或其他原因經(jīng)研究者判斷其不適合參加本研究。本研究為一項(xiàng)前瞻性、單中心、觀察性研究，研究遵循赫爾辛基宣言基本原則[8]，并經(jīng)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 對(duì)于符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者，提取臨床基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、手術(shù)及藥物治療資料，以電話隨訪或來(lái)院隨訪方式獲取患者不良事件相關(guān)信息。隨訪時(shí)間為術(shù)后6、12、18、24個(gè)月。

1.2.2 藥物治療 行PCI術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)用阿司匹林(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)聯(lián)合替格瑞洛(倍林達(dá)，阿斯利康制藥有限公司)行DAPT，其中行DAPT時(shí)間<7 d的患者，在手術(shù)至少前1 d服用1次阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg，之后服用阿司匹林100 mg(1次/d)、替格瑞洛90 mg(2次/d)。若患者是由應(yīng)用氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛，則在停用氯吡格雷次日直接服用90 mg替格瑞洛(2次/d)。12個(gè)月后，替格瑞洛單次劑量改為60 mg，繼續(xù)服用12個(gè)月。擇期非心臟外科手術(shù)前應(yīng)停用DAPT 5 d。

1.2.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為主要心腦血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)發(fā)生率，以及出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(bleeding academic research consortium，BARC)[9]定義的2～5型出血事件發(fā)生率。次要觀察指標(biāo)為MACCE中各類事件的發(fā)生率及BARC定義的任何等級(jí)出血事件發(fā)生率。其中，MACCE包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓及腦血管疾病。其他觀察指標(biāo)包括心絞痛再發(fā)作及替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 本研究共入選患者278例，平均年齡(56.86±9.97)歲，女性39例(14.03%)，糖尿病病史121例(43.53%)，心肌梗死病史65例(23.38%)，估算腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml/min/1.73 m28例(2.88%)，伴有外周動(dòng)脈疾病13例(4.68%)，多支冠狀動(dòng)脈病變192例(69.06%)，伴有左主干病變76例(27.34%)。行PCI術(shù)植入支架274例(98.56%)，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)4例(1.44%)。所有患者均服用了阿司匹林及替格瑞洛，4例(1.44%)因發(fā)生出血事件提前停用阿司匹林，8例(2.88%)在DAPT 1年后自行停用替格瑞洛，3例(1.08%)在治療1年后換用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林繼續(xù)治療，2例(0.72%)應(yīng)用60 mg替格瑞洛3個(gè)月后自行停用替格瑞洛，5例(1.80%)應(yīng)用60 mg替格瑞洛6個(gè)月后停用替格瑞洛，24例(8.63%)患者失訪。

2.2 隨訪結(jié)果 2年隨訪結(jié)束時(shí)， MACCE發(fā)生率為1.44%(4/278)，其中，3例(1.08%)再次血運(yùn)重建，1例(0.36%)新發(fā)缺血性卒中。全部出血事件發(fā)生率為27.70%(77/278)，BARC 2～5型出血事件發(fā)生率為1.44%(4/278)，其中，2例(0.72%)出現(xiàn)BARC 2型出血，2例(0.72%)出現(xiàn)BARC 3型出血，其余出血事件均為BARC 1型出血。本組患者有6例(2.16%)出現(xiàn)心絞痛再發(fā)作，5例(1.80%)出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難，均為輕度，故未停用替格瑞洛。

2.3 生存分析 生存分析顯示，278例患者累積MACCE發(fā)生率為1.44%(圖1)，BARC 2～5型出血事件發(fā)生率為1.44%(圖2)，累積出血事件發(fā)生率為27.70%(圖3)，出血事件主要發(fā)生在前12個(gè)月。

圖1 患者累積MACCE發(fā)生率 圖2 患者BARC 2～5型出血事件發(fā)生率 圖3 患者累積出血事件發(fā)生率

3 討論

PCI是治療ACS的主要方法，DAPT旨在預(yù)防PCI圍術(shù)期及術(shù)后支架相關(guān)并發(fā)癥。ACS患者在PCI術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)的血栓事件中，80%以上與支架病變無(wú)關(guān)，而是自發(fā)或新發(fā)事件[10]?！?020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南》[3]提出，具有中?；蚋呶ＱL(fēng)險(xiǎn)的ACS患者，在不增加主要或危及生命的出血事件風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮延長(zhǎng)DAPT療程12個(gè)月以上。本研究為一項(xiàng)前瞻性、觀察性的真實(shí)世界研究，嚴(yán)格按照指南中對(duì)于中危和高危血栓風(fēng)險(xiǎn)的定義制定入排標(biāo)準(zhǔn)，篩選具有中高危血栓風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較低的ACS患者，探索其適宜的DAPT藥物及療程。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在2年隨訪期內(nèi)，患者M(jìn)ACCE發(fā)生率和BARC 2～5型出血事件發(fā)生率均為1.44%，提示這一用藥方案用于上述人群具有較好的抗血栓效果和安全性。本研究的入選人群與PEGASUS-TIMI 54研究[7]相似，但本研究的MACCE發(fā)生率為1.44%，顯著低于PEGASUS-TIMI 54研究60 mg劑量亞裔亞組的7.11%，提示本研究用藥方案降低患者血栓事件發(fā)生率效果較為明顯。在出血事件發(fā)生率方面，PEGASUS-TIMI 54研究[7]中，替格瑞洛90 mg(2次/d)劑量組、60 mg(2次/d)劑量組及安慰劑組的亞裔患者其3年的心肌梗死溶栓標(biāo)準(zhǔn)定義的主要出血事件發(fā)生率分別為2.97%、3.74%、1.44%。本研究中術(shù)后24個(gè)月時(shí)BARC 2～5型主要出血事件發(fā)生率為1.44%，與PEGASUS-TIMI 54研究60 mg劑量亞裔亞組結(jié)果接近，本研究用藥方案并未增加主要出血事件發(fā)生率。這可能是因?yàn)楸狙芯恐谢颊逥APT一年后，替格瑞洛單次用藥劑量由90 mg減為60 mg，患者的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，以及本研究患者均為低出血風(fēng)險(xiǎn)患者。Wang等[11]研究入選4 578例PCI術(shù)后1年未發(fā)生主要血栓或出血事件的高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷行延長(zhǎng)DAPT，中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月，研究中DAPT>12個(gè)月的患者中位用藥時(shí)長(zhǎng)為667.73 d，其BARC 2～5型出血事件發(fā)生率為1.1%，與本研究相似。提示PCI后長(zhǎng)期DAPT，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛60 mg(2次/d)與聯(lián)合氯吡格雷75 mg的出血風(fēng)險(xiǎn)相近，用藥安全性相似。

本研究中患者全部出血事件發(fā)生率為27.70%，生存分析顯示患者出血事件主要發(fā)生在DAPT的第1年內(nèi)。PLATO研究表明，替格瑞洛相比氯吡格雷更能顯著降低血管源性死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率，同時(shí)不增加總體主要出血事件發(fā)生率，奠定了替格瑞洛在ACS患者DAPT應(yīng)用中的地位[12]。東亞人比白種人血小板活性治療窗高，出血風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。有研究表明，替格瑞洛在東亞人群中的血藥濃度比白種人高約30%～50%，東亞人對(duì)替格瑞洛的利用度明顯更高[13]。替格瑞洛會(huì)導(dǎo)致中國(guó)人群血小板活性水平非常低，這提示替格瑞洛潛在出血風(fēng)險(xiǎn)較高[14]。既往已有研究證明，60 mg與90 mg劑量替格瑞洛具有相似的療效，東亞人群或許更適合應(yīng)用60 mg劑量，以達(dá)到降低血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)又不增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療效果[7]。

目前，國(guó)內(nèi)有研究對(duì)低劑量替格瑞洛藥效學(xué)及臨床應(yīng)用進(jìn)行探索，初步證實(shí)低劑量替格瑞洛用于其研究人群具有良好的藥效及安全性[15-16]。常晉華[17]將60 mg替格瑞洛用于治療穩(wěn)定型冠心病，對(duì)照組采用75 mg氯吡格雷(1次/d)治療，初步顯現(xiàn)了60 mg替格瑞洛的優(yōu)勢(shì)。本研究將60 mg替格瑞洛用于血栓風(fēng)險(xiǎn)較高同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較低的中國(guó)ACS患者PCI術(shù)后1年的二級(jí)預(yù)防，為這一人群安全有效持久地降低血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供了可靠方案。

本研究中患者的呼吸困難事件發(fā)生率低于PEGASUS-TIMI 54研究[7]中90 mg劑量組(1.80%比18.93%，P<0.001)，這可能是因?yàn)楸狙芯颗懦司哂泻粑到y(tǒng)疾病的患者，同時(shí)，也說(shuō)明中國(guó)人群對(duì)替格瑞洛的耐受性良好。

本研究局限性：本研究為單中心、單臂研究，隨訪時(shí)間有限。進(jìn)一步開展多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，以獲得更大范圍中國(guó)人群的用藥證據(jù)。

綜上所述，中國(guó)具有中高危血栓風(fēng)險(xiǎn)且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的ACS患者，在PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛90 mg(2次/d)滿1年后，調(diào)整為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛60 mg(2次/d)作為二級(jí)預(yù)防用藥是可行的，患者的血栓及主要出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均保持在較低水平。