劉洪鳳,霍楠楠,董澤嵩,安子宜,劉鵬,張雨薇,韓智學(xué),關(guān)利新*,張燕麗
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院,黑龍江 牡丹江 157011;3.河北省開灤總醫(yī)院,河北 唐山 063000)
白藜蘆醇(Resveratrol,Res)是一種從植物中提取的天然的非黃酮類多酚化合物,屬于二苯乙烯多酚化合物,廣泛存在于中藥藜蘆、虎杖及自然界多種常見植物中,又稱芪三酚,分子式為C14H12O3,化學(xué)名稱為3,4',5-三羥基二苯乙烯,分子量為228.25 kDa。白藜蘆醇是通過雙苯乙烯鍵將兩個(gè)酚環(huán)連接在一起,有順式和反式兩種異構(gòu)體,而反式構(gòu)型更穩(wěn)定、更具生物活性,在植物中主要以反式形式存在[1]。白藜蘆醇為無色針狀晶體,易溶于氯仿、乙醚和醇類溶劑中,難溶于水。白藜蘆醇具有多種藥理活性,可以預(yù)防多種慢性疾病,如糖尿病、癌癥、肝病、心血管疾病、阿爾茨海默病和帕金森?。?-3]。白藜蘆醇具有降壓、降糖[4]、抗炎[5]、抗腫瘤、抗抑郁等作用,當(dāng)前已成為多學(xué)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文就白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的部分藥理學(xué)作用主要機(jī)制研究作一簡(jiǎn)要綜述,以期為進(jìn)一步開發(fā)利用白藜蘆醇藥理價(jià)值提供參考。
神經(jīng)退行性疾?。∟Ds)的特征是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和/或功能的進(jìn)行性惡化?;蛲蛔兛梢詫?dǎo)致許多NDs。神經(jīng)退行性病變包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森?。≒D)和亨廷頓?。℉D)在內(nèi)的34種NDs的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激(OS)有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OS 介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變涉及一系列事件,包括線粒體功能障礙、Ca2+超載和興奮毒性。越來越多的研究表明多酚對(duì)神經(jīng)退行性疾病具有治療作用[6]。
AD是一種神經(jīng)退行性疾病,這種疾病的主要病理特征是細(xì)胞外淀粉樣蛋白β(Aβ)斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的形成。AD 患者大腦中淀粉樣蛋白聚集體的積累導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥[7]。白藜蘆醇具有抗氧化應(yīng)激作用,從而發(fā)揮保護(hù)AD 患者神經(jīng)元的作用[8]。白藜蘆醇可以增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞HO-1的表達(dá),抑制NF-κB的激活,發(fā)揮抗炎作用[9]。白藜蘆醇被證明可以保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激[10]。
缺血性腦卒中是高致殘率性疾病,同時(shí)還具有高發(fā)病率和高病死率的特點(diǎn),關(guān)于其治療方面,缺血損傷神經(jīng)元的修復(fù)是目前最主要的探索方向[11]。在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中,白藜蘆醇可以增強(qiáng)大鼠突觸素的表達(dá),改善神經(jīng)功能[12];激活PI3K/AKt通路,改善大鼠的神經(jīng)損傷程度[13];改善腦缺血大鼠腦水腫并改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[14]。白藜蘆醇通過Sirt1/NF-κB 通路具有改善神經(jīng)炎癥作用,其機(jī)制可能是通過抑制NF-κB通路實(shí)現(xiàn)的[15]。白藜蘆醇預(yù)處理能減輕氧糖剝奪/再復(fù)氧(OGD/R)對(duì)神經(jīng)元的損傷,促進(jìn)神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)[16]。對(duì)OGD/R誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)干細(xì)胞具有保護(hù)作用,其作用機(jī)制可能與Sirt1/解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)通路有關(guān)[17];還可以激活JAK/STAT3信號(hào)通路從而上調(diào)PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路[18]。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在保存神經(jīng)組織完整性和控制低灌注/再灌注方面發(fā)揮著重要作用[19]。
帕金森病(PD)主要病因是位于中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性死亡,進(jìn)而引起紋狀體多巴胺水平降低。白藜蘆醇通過激活GSH-Px 和Nrf2 信號(hào)通路,保護(hù)神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡,恢復(fù)多巴胺水平,改善魚藤酮誘導(dǎo)的PD大鼠,對(duì)PD大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[20]。白藜蘆醇可能通過激活Sirt1/AMPK 信號(hào)通路,Sirt1 與AMPK 相互調(diào)控,減少M(fèi)PTP小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元丟失,發(fā)揮對(duì)帕金森小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用[21]。白藜蘆醇與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)PD 小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙[22]。金鳳等[23]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能改善PD 模型大鼠的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的損傷,白藜蘆醇可通過拮抗氧化應(yīng)激損傷對(duì)6-OHDA 所致的PD 模型大鼠發(fā)揮保護(hù)作用。KHAN等[24]研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可以緩解PD模型大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷。WU 等[25]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。白藜蘆醇對(duì)PD 具有良好的防治作用,主要通過激活A(yù)MPKSIRT1自噬通路、抗氧化、抗凋亡等機(jī)制。
抑郁癥是一種常見的神經(jīng)精神疾病,是由神經(jīng)再生、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生物化學(xué)功能障礙引起的一種心理健康障礙,對(duì)個(gè)人和社會(huì)都有很大的影響。
白藜蘆醇對(duì)抑郁癥有著積極的治療作用[26]。白藜蘆醇能改善小鼠的認(rèn)知能力、學(xué)習(xí)記憶能力和焦慮[27],另外白藜蘆醇介導(dǎo)的Sirt1 誘導(dǎo)雌激素缺乏小鼠通過抑制海馬內(nèi)NF-κB 和NLRP3信號(hào)通路緩解焦慮和抑郁樣癥狀,進(jìn)而抑制炎癥進(jìn)展[28]。白藜蘆醇可以影響大腦的許多區(qū)域和神經(jīng)通路,其作用可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)、減少炎癥、增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)[29]。
糖尿病腎?。―N)的病理學(xué)特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分積聚、進(jìn)行性系膜擴(kuò)張、腎小球硬化、腎小球?yàn)V過表面廣泛減少、腎小球和腎小管基底膜增厚、腎小球靜水壓增高等。這些關(guān)鍵特征與蛋白尿增多、腎小球?yàn)V過率降低、動(dòng)脈血壓升高和液體潴留有關(guān)[30]。研究表明白藜蘆醇可以抑制氧化應(yīng)激并具有抗炎和抗凋亡特性。白藜蘆醇可以預(yù)防多種慢性疾病,如糖尿病,本文重點(diǎn)闡述白藜蘆醇對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用。
高血糖可以通過線粒體電子傳遞鏈增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生。ROS 的積累可以破壞細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng),從而通過激活多元醇途徑和己糖胺生物合成途徑,增加AGEs 的產(chǎn)生,以及激活蛋白激酶C(PKC)。2型糖尿病患者體內(nèi)AGEs的產(chǎn)生和積累增加可能會(huì)導(dǎo)致特定的腎損害,最終導(dǎo)致腎功能喪失[31]。AGEs發(fā)揮其病理效應(yīng)的主要途徑是AGEs 與AGEs 受體(RAGE)的相互作用,導(dǎo)致NF-κB的激活。NF-κB的激活可進(jìn)一步促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化應(yīng)激;AGEs 還可增加TGF-β 和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)等生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的表達(dá),最終加重腎臟纖維化。白藜蘆醇可以通過下調(diào)RAGE表達(dá)和減少氧化應(yīng)激來減輕AGEs的有害影響[32]。白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)Nrf2-Keap1和相關(guān)的抗氧化反應(yīng)元件(AREs)以及改善腎功能在糖尿病期間表現(xiàn)出抗氧化作用,除此之外,還可以降低糖尿病大鼠腎臟中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生[33]。
AMPK 屬于絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族。AMPK 是維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的能量傳感器。AMPK 是異三聚體復(fù)合物由催化亞基α 和調(diào)節(jié)亞基β 和γ 組成。在代謝應(yīng)激、缺氧、缺血、低血糖等條件下,AMPK可隨著AMP 濃度的增加和AMP/ATP 比值的增加而激活。AMPK 有多種亞單位,在腎臟中,α1 亞單位是主要的催化異構(gòu)體。許多實(shí)驗(yàn)表明,糖尿病患者腎小球上皮細(xì)胞中AMPK 磷酸化和活性降低[34-35]。絕大多數(shù)報(bào)告也支持白藜蘆醇通過AMPK 刺激對(duì)DM 動(dòng)物模型顯示出降血糖作用[36]。
糖尿病腎損傷的兩個(gè)主要表現(xiàn),即肥大和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚,導(dǎo)致腎功能的進(jìn)行性喪失。研究表明,糖尿病相關(guān)的早期腎肥大伴隨著S6和4E-BP1的磷酸化增加。白藜蘆醇劑量依賴性地阻斷高糖誘導(dǎo)的S6和4E-BP1的磷酸化,減輕糖尿病大鼠的腎肥大和抑制高糖條件下的系膜細(xì)胞增殖,并且推測(cè)AMPK/p70S6k 信號(hào)的調(diào)節(jié)可能解釋了白藜蘆醇在系膜細(xì)胞和糖尿病腎臟中的細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)。高糖增加AMPK上游激酶LKB1的乙?;?,抑制其活性,而白藜蘆醇阻止了LKB1的乙?;⒒謴?fù)了其在高糖處理細(xì)胞中的活性,顯示白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)LKB1-AMPK軸改善蛋白質(zhì)合成[37]。
腎臟通過選擇性血漿超濾來確保維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)由三種細(xì)胞類型組成:毛細(xì)血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管外的足細(xì)胞和支持毛細(xì)血管環(huán)的系膜細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞與腎小球基底膜(GBM)一起構(gòu)成過濾屏障[38-39]。NOX-4 作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的一個(gè)重要數(shù)目,是足細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要來源[40]。
ERK1/2信號(hào)作為ROS的關(guān)鍵介質(zhì),參與了高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞EMT(上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換),而白藜蘆醇可能通過抑制NADPH 氧化酶途徑抑制ERK1/2的激活,并且白藜蘆醇通過下調(diào)HK-2細(xì)胞NADPH氧化酶亞基NOX1和NOX4來抑制ROS的產(chǎn)生[41]。
大量研究表明,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病腎病的病情發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[42-43],GRP78、ATF4和CHOP是在PERK下游起作用的三個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子。糖尿病腎病大鼠經(jīng)過白藜蘆醇治療6 周后,其p-PERK、GRP78、ATF4 和CHOP 的蛋白水平相比于未經(jīng)治療組大鼠顯著降低。白藜蘆醇治療可通過PERK 途徑降低DN大鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[44]。白藜蘆醇還可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少高糖誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞凋亡。GRP78是一種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白,它與三種跨膜蛋白形成復(fù)合物以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非活性狀態(tài)[45];CHOP是一種轉(zhuǎn)錄因子,參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,因此被認(rèn)為是一種促凋亡蛋白;Caspase-12 被認(rèn)為是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的特異性標(biāo)志。白藜蘆醇治療組小鼠腎小管處GRP78、CHOP、Caspase-12顯著下調(diào),提示白藜蘆醇可以抑制糖尿病腎病小鼠腎小管細(xì)胞凋亡[46]。
研究表明,脂質(zhì)在腎臟中的積聚和脂質(zhì)毒性可能與氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān),并可能參與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的FoxO 失活[47]。白藜蘆醇可通過上調(diào)AdipoR1 和AdipoR2 激活A(yù)MPK-SIRT1-PPARα,從而改善炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮功能障礙,保護(hù)細(xì)胞免受糖脂毒性[48]。這提示白藜蘆醇可能是治療2型糖尿病腎病的有效藥物。
自噬被認(rèn)為是維持細(xì)胞完整性的一種生存機(jī)制,其通過溶酶體降解前蛋白聚集體和受損的細(xì)胞器,在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著基礎(chǔ)性作用[49]。在缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或營(yíng)養(yǎng)缺乏等條件下,自噬可以被激活并作為腎細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制,有助于延緩DN的進(jìn)展。白藜蘆醇在包括DN在內(nèi)的多種腎臟疾病中起著重要的足細(xì)胞保護(hù)作用[50-52]。研究證明白藜蘆醇通過抑制miR-383-5p,從而激活db/db 小鼠的自噬,并劑量依賴性地降低切割的Caspase-3和Bax的表達(dá),可以有效地抑制由高糖(HG)誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[53]。Sirt1是自噬的正調(diào)節(jié)因子,在糖尿病腎病中低表達(dá),而經(jīng)過白藜蘆醇治療后Sirt1的表達(dá)上調(diào),并且NAD 的濃度也明顯增加。白藜蘆醇介導(dǎo)的Sirt1 激活可以通過調(diào)節(jié)Bnip3 介導(dǎo)的自噬增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)[54]。白藜蘆醇可以通過上調(diào)miR-18a-5p,抑制ATM介導(dǎo)自噬活性和凋亡[55]。
糖尿病腎小球中有新的毛細(xì)血管形成和原有的毛細(xì)血管延長(zhǎng)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高。小鼠腎小球VEGF 信號(hào)的過度激活會(huì)導(dǎo)致系膜基質(zhì)擴(kuò)張,類似于糖尿病腎病。揭示了抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體對(duì)糖尿病小鼠的腎臟保護(hù)作用。血管生成包括血管基膜的降解、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移、內(nèi)皮管的形成、新生血管的成熟。VEGF-Flk-1 系統(tǒng)介導(dǎo)前兩步,后兩步主要由Ang-1-Tie-2 系統(tǒng)介導(dǎo)。WEN D推測(cè)白藜蘆醇通過激活A(yù)ng-1-Tie-2 信號(hào)系統(tǒng),也可能促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞間的牢固附著,從而進(jìn)一步減少血漿白蛋白漏入尿液[56]。
白藜蘆醇來源廣泛,價(jià)格低廉,是一種天然的多酚類物質(zhì),因藥食兩用而備受關(guān)注。白藜蘆醇因具有保護(hù)神經(jīng)、抗糖尿病、抗氧化等作用而備受青睞。探究白藜蘆醇的多種藥理活性及其針對(duì)疾病的作用機(jī)制對(duì)于疾病的預(yù)防、治療具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)近年來白藜蘆醇的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理,歸納其中白藜蘆醇對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)行了綜述,以期為深入研究白藜蘆醇應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病腎病的預(yù)防及治療提供理論參考。
白藜蘆醇具有多種藥理活性,但其活性弱、水溶性差、化學(xué)穩(wěn)定性差、生物利用度低等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。白藜蘆醇具有較大的臨床藥用潛力,但是大量研究?jī)H限于動(dòng)物研究階段,進(jìn)一步開展大量臨床試驗(yàn)研究,將有利于加速開發(fā)利用自然界中貯備充足的藥物資源,為白藜蘆醇的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。