楊玉敏，姚甲瑞

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科派駐第七醫(yī)學(xué)中心藥品保障室，北京100700； 2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853)

血脂紊亂指脂肪代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常，血漿總膽固醇(TC)、膽固醇(CH)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平過低，血漿中TC、TG和各種脂蛋白(HDL-C除外)高于同年齡正常值者[1]。由動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)導(dǎo)致的死亡占據(jù)居民死亡構(gòu)成的40%以上[2]。此外，雜合子型家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性疾病，有直系親屬基因，其前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PSCK9)獲得性增加，水平高于普通正常人，且心血管不良事件高發(fā)，是患者死亡的首要風(fēng)險(xiǎn)。

1 血脂的代謝與調(diào)節(jié)血脂藥的進(jìn)展

20世紀(jì)50年代，右甲狀腺素曾用來(lái)治療高膽固醇血癥。20世紀(jì)60年代，雌激素被用來(lái)預(yù)防由LDL-C水平過高而致的心臟病發(fā)作。1965年，季銨型樹脂(如考來(lái)烯胺)開始被使用， 其口服后與腸道膽酸結(jié)合，阻礙膽酸再吸收，使膽酸的排泄增至正常者的3～15倍，以減少肝臟中的膽酸，激活肝臟微粒中的限速酶，促進(jìn)CH轉(zhuǎn)化為膽酸。1976年，日本的生物化學(xué)家遠(yuǎn)藤章在紅曲霉菌中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，美伐他汀可使CH降低約50%。1985年，美國(guó)默沙東公司著名科學(xué)家阿爾弗雷德·艾伯茨發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可抑制肝臟中促進(jìn)膽固醇合成的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而降低CH水平。1987年，洛伐他汀獲得美國(guó)食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市。鑒于他汀類藥物的肌肉毒性、肝毒性，與眾多藥物之間存在相互作用，對(duì)部分雜合子型家族性高膽固醇血癥患者無(wú)效，或強(qiáng)化他汀類藥物治療后血脂仍不達(dá)標(biāo)(仍有60%的患者LDL-C未達(dá)到理想水平)，其臨床應(yīng)用受到限制。因此，尋找其他路徑的調(diào)節(jié)血脂藥成為藥學(xué)家努力的方向。目前，國(guó)外已有3類新型調(diào)節(jié)血脂藥被批準(zhǔn)上市，包括微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑洛美他派，載脂蛋白B100合成抑制劑米泊美生，PCSK9抑制劑依洛尤單抗、阿利珠單抗2種注射劑型。洛美他派可直接抑制甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)，直接與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的MTP結(jié)合，抑制小腸上皮細(xì)胞乳糜微粒和肝細(xì)胞內(nèi)極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的合成，減少載脂蛋白B的輸出，促使血漿LDL-C水平降低[3]。米泊美生作為一種反義寡核苷酸，可抑制載脂蛋白B100的翻譯與合成，阻止CH和TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，可使LDL-C水平降低25%～39%，并使脂蛋白a水平降低21%～39%[4]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)一種新型過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα)激動(dòng)劑可以避開傳統(tǒng)苯氧酸類藥物選擇性差、對(duì)酶親和力弱等局限性。培馬貝特作為選擇性的新型PPARα激動(dòng)劑，可顯著改善2型糖尿病和高甘油三酯血癥患者的血脂異常，降低TG和非HDL-C水平，且不良反應(yīng)小于苯氧酸類藥物[5]。

1.1 血脂的來(lái)源路徑與藥物作用靶點(diǎn)

人體CH源于3條路徑：(1)飲食攝入。(2)自身合成。肝臟是CH合成的主要場(chǎng)所，主要在胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是CH合成限速酶，多種藥物對(duì)CH的調(diào)節(jié)主要通過影響該酶的活性來(lái)起作用。(3)腸道吸收。肝臟合成的CH除進(jìn)入血液循環(huán)外，還通過膽汁分泌進(jìn)入腸道，通過小腸絨毛上皮細(xì)胞刷狀緣上一個(gè)獨(dú)特的協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白[尼曼-匹克C1型類似蛋白1(Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1)]家族重新吸收入血[6]。

CH和TG的合成多在夜間進(jìn)行，催化劑是多種酶，包括羥甲基戊二酰輔酶A還原酶、脂蛋白酯酶和PSCK9。PSCK9屬于一種分泌型絲氨酸蛋白酶，對(duì)體內(nèi)的脂質(zhì)代謝起著重要的作用，其由肝臟合成與分泌，功能是降低LDL-C受體，減少LDL受體對(duì)血清LDL-C的清除，以使肝臟攝取CH減少，使血液循環(huán)中LDL-C水平升高[1]。而LDL-C受體的數(shù)量和功能十分重要，LDL-C受體的細(xì)胞膜與LDL-C結(jié)合，降解和轉(zhuǎn)化CH，再清除血漿CH。因此，抑制PSCK9的活性被作為調(diào)節(jié)血脂的又一作用途徑。近年來(lái)，PCSK9抑制劑依洛尤單抗(瑞百安)、阿利珠單抗(波立達(dá))被用于成人ASCVD、雜合子型家族性高膽固醇血癥患者。OSLER-1研究為報(bào)道PCSK9抑制劑最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的研究，1 215例雜合子型家族性高膽固醇血癥患者(中位治療時(shí)間<3年的高?；颊?連續(xù)應(yīng)用依洛尤單抗3年或更長(zhǎng)時(shí)間，始終具有良好的降低LDL-C水平的療效，同時(shí)具有良好的耐受性和安全性，也未檢測(cè)到中和抗體[7]。

1.2 PCSK9抑制劑的進(jìn)展

PCSK9抑制劑是一類抑制PCSK9的化合物，可阻止PCSK9降低LDL-C受體，使肝細(xì)胞表面的LDL-C受體水平升高，進(jìn)而結(jié)合更多的LDL-C，從而降低血脂水平，成為了新型調(diào)節(jié)血脂藥的熱門靶點(diǎn)。PCSK9抑制劑是繼他汀類藥物之后最被看好的一類調(diào)節(jié)血脂藥，用于降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和治療原發(fā)性高脂血癥(含雜合子型家族性高膽固醇血癥)和純合子型家族性高膽固醇血癥。目前，2種PCSK9抑制劑依洛尤單抗、阿利珠單抗分別于2015年7月相繼上市。此外，1年僅需皮下注射2次(第1、3個(gè)月給藥1次，之后每6個(gè)月給藥1次，直至第17個(gè)月)的強(qiáng)效、持久的調(diào)節(jié)血脂藥inclisiran(Veqvio)也于近期在歐盟上市。來(lái)自3項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(n=3 660)的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，使用inclisiran治療的女性和男性患者的LDL-C水平約降低51%(95%CI=48%～53%，P<0.001)，主要心血管不良事件發(fā)生率降低24%(RR=0.76，95%CI=0.61～0.92)，TC水平降低37%，載脂蛋白B水平降低41%，非HDL-C水平降低45%(P<0.001)；inclisiran治療組與安慰劑組患者的不良事件發(fā)生情況、肝功能異常發(fā)生情況或肌酸激酶水平相近；在高膽固醇血癥患者中，inclisiran使LDL-C水平降低了51%[8]。

1.3 PCSK9抑制劑的臨床評(píng)價(jià)

依洛尤單抗、阿利珠單抗作為一種抗體，以PCSK9的特定蛋白為攻擊靶點(diǎn)，抑制其活性，阻斷其降低LDL-C受體，使LDL-C受體能更好地清除血液中的CH，尤其是LDL-C[9]。依洛尤單抗的推薦劑量為1次140 mg、每2周給藥1次(成人原發(fā)性疾病)，或1次420 mg、1個(gè)月給藥1次(成人和≥12歲兒童純合子型家族性膽固醇血癥)。一項(xiàng)研究將157例患者隨機(jī)分組，分別接受依洛尤單抗(n=104)或安慰劑(n=53)，在第24周，依沃尤單抗組和安慰劑組患者的LDL-C水平分別降低44.5%和62%。3項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(n=3 660)數(shù)據(jù)顯示，涉及家族性高膽固醇血癥患兒(10～17歲)的研究中，依沃尤單抗降低了患兒的LDL-C和其他血脂指標(biāo)水平[10]。

阿利珠單抗推薦皮下注射，1次75或150 mg，每2周注射1次。一項(xiàng)研究對(duì)2 476例雜合子型家族性高膽固醇血癥患者注射阿利珠單抗，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿利珠單抗組患者的平均血漿CH水平降低35%～59%。Schwartz等[11]的研究涉及18 924例1～12個(gè)月前曾患有急性冠脈綜合征的患者，LDL-C水平至少為70 mg/dl(1.8 mmol/L)，非HDL-C水平至少為100 mg/dl(2.6 mmol/L)，接受強(qiáng)化劑量或最大耐受劑量的他汀類藥物治療，然后將患者隨機(jī)分為兩組，一組患者(9 462例)接受阿利珠單抗皮下注射75 mg，另一組患者(9 462例)接受安慰劑，每2周注射1次，平均隨訪時(shí)間為2.8年，觀察終點(diǎn)不良事件包括冠心病、心肌梗死和缺血性腦卒中等；結(jié)果顯示，阿利珠單抗組903例患者(占9.5%)和安慰劑組1 052例患者(占11.1%)發(fā)生不良終點(diǎn)事件，阿利珠單抗組334例患者(占3.5%)和安慰劑組392例患者(占4.1%)死亡，接受阿利珠單抗治療者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組(HR=0.69，P<0.001)。

Karatasakis等[12]的分析納入了35個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括45 539例患者(平均隨訪85.5周)，平均年齡為(61.0±2.8)歲，平均基線LDL-C水平為(106±22) mg/dl。結(jié)果顯示，與未使用PCSK9抑制劑治療相比，使用PCSK9抑制劑治療有較低的心肌梗死發(fā)生率(2.3% vs.3.6%，OR=0.72，95%CI=0.64～0.81，P<0.001)、腦卒中發(fā)生率(1.0% vs.1.4%，OR=0.80，95%CI=0.67～0.96，P=0.02)和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建發(fā)生率(4.2% vs.5.8%，OR=0.78，95%CI=0.71～0.86，P<0.001)；基線LDL-C水平高與全因死亡率之間存在顯著相關(guān)性(P=0.038)；PCSK9抑制劑的治療耐受性良好，可改善心血管預(yù)后。

1.4 PCSK9抑制劑的安全性

Squizzato等[13]對(duì)22個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，涉及8 833例患者。結(jié)果顯示，在純合子型或雜合子型家族性高膽固醇血癥患者、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的患者以及對(duì)他汀類藥物不耐受或治療不達(dá)標(biāo)的患者中，與對(duì)照組相比，PCSK9抑制劑組患者的LDL-C水平顯著降低(平均值為-48.8%，95%CI=-54.1～-43.4)，全因死亡率顯著降低(OR=0.34，95%CI=0.17～0.69)，而且有心血管事件的有利趨勢(shì)(OR=0.79，95%CI=0.61～1.02)；PCSK9抑制劑可降低各組的LDL-C水平；PCSK9抑制劑組患者的耐受性良好，但有約3%的患者發(fā)生肌肉相關(guān)不良反應(yīng)。

Wright等[14]對(duì)ORION-7研究(n=31)和ORION-1研究(n=247)進(jìn)行分析，分別有腎功能正常，輕、中和重度腎功能不全者參與，接受300 mg的inclisiran鈉注射或安慰劑。結(jié)果顯示：(1)在ORION-7研究中，接受inclisiran鈉治療的腎功能正常組(68.1%±12.4%)、輕度腎功能不全組(74.2%±12.3%)、中度腎功能不全組(79.8%±4.9%)和重度腎功能不全組(67.9%±16.4%)患者的PCSK9水平在第60日降低[與安慰劑相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)]；與安慰劑組相比，inclisiran鈉組患者的LDL-D水平均顯著降低，腎功能正常組患者的LDL-D降幅為57.6%±10.7%，輕度腎功能不全組為35.1%±13.5%，中度腎功能不全組為53.1%±21.3%，重度腎功能不全組為49.2%±26.6%(P均<0.001)。(2)在ORION-1研究中，inclisiran鈉300 mg單劑量組患者的LDL-C水平降低35.7%～40.2%，300 mg雙劑量組患者的LDL-C水平降低50.9%～58.0%；給藥48 h后在血漿中監(jiān)測(cè)不到藥物濃度，對(duì)腎功能幾無(wú)影響，且腎功能不全者也不影響療效。鑒于PCSK9抑制劑的上市時(shí)間尚短，臨床受試樣本量有限，藥品不良反應(yīng)有待長(zhǎng)時(shí)間和密切監(jiān)測(cè)。

2 血脂異常的用藥監(jiān)護(hù)

調(diào)節(jié)血脂藥不僅可降低血脂水平(單效應(yīng))，還能減輕腎小球硬化，延緩腎衰竭，減輕糖尿病并發(fā)癥(神經(jīng)病變)和炎癥，穩(wěn)定或縮減脂質(zhì)斑塊尤其是不穩(wěn)定型斑塊，減輕糖尿病并發(fā)癥和炎癥(多效應(yīng))，已從單效應(yīng)的調(diào)節(jié)血脂藥轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘈?yīng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥[15-16]。

2.1 提倡不同作用機(jī)制調(diào)節(jié)血脂藥的聯(lián)合應(yīng)用

他汀類藥物與非他汀類藥物(依折麥布、膽酸鰲合劑、煙酸和PCSK9抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用，可增加調(diào)脂效果。他汀類藥物聯(lián)合膽酸整合劑或依折麥布，可使LDL-C降幅分別增加約15%～30%或13%～20%。他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑已被證明可進(jìn)一步降低LDL-C水平達(dá)43%～64%[17]。他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑依折麥布聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，可使血清CH水平在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上再降低約18%，且不增加不良反應(yīng)[1]。一項(xiàng)薈萃分析納入67項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括259 429例受試者和8項(xiàng)干預(yù)措施，結(jié)果顯示，PCSK抑制劑與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可顯著降低非致命性心肌梗死發(fā)生率(RR=0.82，95%CI=0.72～0.93，P=0.003)、腦卒中發(fā)生率(RR=0.74，95%CI=0.65～0.85，P<0.001)、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建發(fā)生率(RR=0.84，95%CI=0.75～0.94，P=0.003)[18]。依折麥布可減少腸道內(nèi)CH的吸收，降低血漿CH水平以及肝臟CH儲(chǔ)量，可使小腸吸收CH量降低50%以上。單獨(dú)應(yīng)用依折麥布可使LDL-C水平降低17%～23%，效果僅次于他汀類藥物，聯(lián)合用藥通過雙作用途徑可更好地降低CH和LDL-C水平，亦是降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方法[19]。

2.2 針對(duì)血脂異常的藥物類型選擇

迄今為止，5種類型調(diào)節(jié)血脂藥分別對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的限速酶、脂蛋白脂酶、脂酶、膽酸和小腸黏膜刷狀緣的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1有一定的抑制作用。因此，不同作用機(jī)制的藥物可以互補(bǔ)，相得益彰。例如，單純高膽固醇血癥，可選用他汀類藥物或他汀類藥物+依折麥布；雜合子型家族性高醇固醇血癥，可選用PCSK9抑制劑或PCSK9抑制劑+他汀類藥物；高甘油三酯血癥，可選用苯氧酸類藥物或苯氧酸類藥物+煙酸；低高密度脂蛋白膽固醇血癥，宜選用苯氧酸類藥物、阿昔莫司；混合型高脂血癥，可選用他汀類藥物+苯氧酸類藥物(非諾貝特)[1]。

2.3 監(jiān)護(hù)由他汀類藥物所致的血糖水平升高

美國(guó)FDA于2015年宣布，他汀類藥物可致血糖和糖化血紅蛋白水平升高，進(jìn)而增加罹患糖尿病(發(fā)生率為10%～12%)的風(fēng)險(xiǎn)，或使原有糖尿病患者血糖水平控制不佳，尤其是大劑量他汀類藥物強(qiáng)化治療時(shí)。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在去除混雜因素后，他汀類藥物治療仍使2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加46%，且與他汀類藥物的劑量呈正相關(guān)性。但美國(guó)FDA更加強(qiáng)調(diào)，他汀類藥物的心腦血管的獲益遠(yuǎn)大于微小風(fēng)險(xiǎn)的增加，此時(shí)，宜考慮減量或服用二甲雙胍，合理應(yīng)用他汀類藥物。

他汀類藥物通過以下機(jī)制導(dǎo)致新發(fā)糖尿?。?1)影響細(xì)胞攝取血糖過程，降低胰島素敏感性和脂聯(lián)素分泌[20]。(2)影響胰島β細(xì)胞分泌胰島素，減少胰島素β細(xì)胞體積和顆粒[21]。(3)研究結(jié)果表明，當(dāng)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶編碼基因發(fā)生突變，使該還原酶結(jié)構(gòu)或功能受到抑制時(shí)，患者體內(nèi)血糖水平升高，而他汀類藥物抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的功能很可能是引起新發(fā)糖尿病的機(jī)制之一。(4)直接抑制磷脂酰肌醇3激酶，影響胰島素的信號(hào)通路，減少葡萄糖的攝取。一項(xiàng)匯總分析結(jié)果顯示，大劑量他汀類藥物治療498例患者，每年僅出現(xiàn)1例糖尿病，但可預(yù)防3.2例患者發(fā)生心腦血管事件。應(yīng)用瑞舒伐他汀治療可避免86例患者發(fā)生心腦血管不良事件和死亡，且不增加糖尿病。一項(xiàng)針對(duì)不同類型及劑量他汀類藥物的大樣本臨床研究的綜合網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，納入了17項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，覆蓋113 394例患者，結(jié)果顯示，普伐他汀40 mg/d致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于其他他汀類藥物。

國(guó)外一項(xiàng)分析匯總了13個(gè)臨床研究結(jié)果，納入9 114例血脂異?；颊撸Y(jié)果顯示，在1 000例患者中，每年僅發(fā)生1例糖尿病，但可預(yù)防5.4例心肌梗死的發(fā)生，獲益/風(fēng)險(xiǎn)比為9∶1(獲益大于風(fēng)險(xiǎn))[22]。與減少心腦血管不良事件相比，他汀類藥物增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的危害較低。

2.4 規(guī)避煙酸所致的血管、皮膚等反應(yīng)

煙酸具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，初始服用或劑量增大后常見面部潮紅、面部浮腫及外周水腫，少見心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、肌痛、肌病、心悸和體位性低血壓；大劑量可引起血糖、血尿酸水平升高，為緩解由前列腺素介導(dǎo)的這一效應(yīng)，可應(yīng)用小劑量緩釋制劑，或服藥前30 min聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林300 mg，或1日服用1次布洛芬200 mg；大劑量時(shí)可致天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高。因此，服用煙酸期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能和血糖、血尿酸水平。

3 定期監(jiān)測(cè)血脂或安全指標(biāo)，尤其是肌肉毒性

他汀類藥物相關(guān)肌病的發(fā)生率約為2%～5%，橫紋肌溶解綜合征發(fā)生率為0.01%，橫紋肌溶解致死率為0.000 16%。肌肉毒性與調(diào)節(jié)血脂的作用密切相關(guān)，也與藥物的水溶性、脂溶性相關(guān)。他汀類藥物的親脂性對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的限速酶親合性、肝臟選擇性十分重要，而更高脂溶性的藥物則以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、非選擇性擴(kuò)散的形式，更完全地分布于非肝組織的肌肉中(骨骼肌)，易發(fā)生肌肉毒性。

藥師應(yīng)注意監(jiān)護(hù)：(1)定期監(jiān)測(cè)肝功能(AST、ALT)、血鈣、堿性磷酸酶和磷酸肌酶(CK)水平，如血清AST及ALT水平高于3倍正常指上限(120 U/L)，CK水平高于10倍正常值(250～2 000 U/L)，并有彌散性的肌軟弱、肌觸痛、肌無(wú)力、跛行及赤褐色尿等情況時(shí)，應(yīng)考慮為肌病，若出現(xiàn)肌病后繼續(xù)用藥，則可進(jìn)展為急性腎衰竭和橫紋肌溶解綜合征，須立即停藥。(2)中等劑量他汀類藥物與苯氧酸類等非他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，肌病的發(fā)生率較高，故劑量不宜過大，不宜在同一時(shí)間服用，或于晨起服用苯氧酸類等非他汀類藥物而夜間服用他汀類藥物，或隔日分別交替服用[23]。(3)初始服用小劑量。(4)他汀類藥物有“逃逸現(xiàn)象”，即他汀類藥物在標(biāo)準(zhǔn)劑量基礎(chǔ)上，劑量增加1倍，血漿LDL-C的平均降幅僅增加6%(“6規(guī)則”)，但藥品不良反應(yīng)卻大幅度增加，不宜盲目追加劑量[24]。(5)輕微肌痛者，可選服布洛芬、雙氯芬酸和對(duì)乙酰氨基酚，以緩解疼痛。(6)發(fā)生肌病者，及時(shí)停用他汀類藥物或更換他汀類藥物的品種。(7)發(fā)生肌病或橫紋肌溶解綜合征的患者，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)；有橫紋肌炎繼發(fā)腎衰竭的危險(xiǎn)因素(嚴(yán)重急性感染，手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，癲癇)者，應(yīng)及時(shí)停用他汀類藥物。(8)若同時(shí)服用維生素E，維生素E將會(huì)提高輔酶Q10的分解速度，加速輔酶Q10的耗竭，可能加重他汀類藥物所誘發(fā)的肌肉毒性。

長(zhǎng)期服用調(diào)節(jié)血脂藥可影響患者的氨基轉(zhuǎn)移酶水平，表現(xiàn)為AST及ALT水平升高，發(fā)生率約為1%～2%，但多為功能性、一過性和可逆性的反應(yīng)，停藥后休息多可恢復(fù)，AST及ALT水平≤3倍正常值上限者可繼續(xù)服用他汀類藥物[25]。通常情況下，氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高會(huì)自動(dòng)消失。鑒于他汀類藥物有異質(zhì)型(特性)，其水溶性、脂溶性不一，肝毒性有所差異，其中普伐他汀不經(jīng)肝臟代謝，由肝臟、腎臟雙通道排泄，對(duì)肝功能不全的人群較為適用。