苑程鯤 魯彩霞

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，黑龍江哈爾濱 150040

子癇前期，妊娠期高血壓疾病的一類，又稱先兆子癇。子癇前期是引起孕產(chǎn)婦死亡的四大病因之一，對(duì)子代亦產(chǎn)生不良影響[1]。子癇前期的病理機(jī)制主要與異常滋養(yǎng)細(xì)胞入侵，胎盤灌注下降，螺旋動(dòng)脈重鑄受損，內(nèi)皮功能受損，氧化應(yīng)激和母體炎癥反應(yīng)過度有關(guān)[2]。充足的維生素D 水平對(duì)于孕期母兒健康發(fā)揮重要作用。25 羥維生素D[25（OH）D]是維生素D 在體內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式，反映了體內(nèi)維生素D 的真實(shí)水平。

1 妊娠女性維生素D 缺乏現(xiàn)狀

維生素D 缺乏人群較多，孕婦高達(dá)40%，哺乳期缺乏也很常見[3]。地域、飲食和生活方式會(huì)影響維生素D 的水平，超重和肥胖對(duì)妊娠期維生素D 缺乏有嚴(yán)重影響，且年齡>35 歲妊娠女性，其血清25（OH）-D 水平更低[4]。母體維生素D 水平低下與胎兒先天性心臟缺陷、流產(chǎn)、妊娠糖尿病和圍產(chǎn)期抑郁的發(fā)病率升高有關(guān)[5-7]。孕早期低水平血清25（OH）D 可能與整個(gè)孕期總膽固醇和低密度脂蛋白顯著變化有關(guān)[8]，增加患高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2 維生素D 與子癇前期發(fā)病機(jī)制

維生素D 在維持妊娠過程中起到關(guān)鍵作用，維生素D 的缺乏易引起子癇前期等妊娠并發(fā)癥。65.6%的子癇前期婦女血清25（OH）D 低于50.0 nmol/L，子癇前期患病風(fēng)險(xiǎn)比25（OH）D 高于50 nmol/L 人群增加65%。meta 分析顯示，低水平25（OH）D 使子癇前期風(fēng)險(xiǎn)顯著增加62%，維生素D 可作為高危妊娠的生物標(biāo)志物之一[10]。子癇前期女性中促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，維生素D 可以影響血管生成的過程[11]。目前研究關(guān)于維生素D 與子癇前期發(fā)病的關(guān)系主要從以下幾個(gè)方面闡述：

2.1 維生素D 與氧化應(yīng)激

維生素D 能抑制炎癥，降低細(xì)胞氧化應(yīng)激的作用，是控制全身炎癥、氧化應(yīng)激和線粒體功能的關(guān)鍵物質(zhì)之一。維生素D 充足時(shí)，可降調(diào)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)的活動(dòng)。血清25（OH）D 濃度低于最佳水平可損害線粒體功能，增強(qiáng)氧化應(yīng)激和全身炎癥。維生素D缺乏（＜30 ng/mL）會(huì)增加與肥胖、糖尿病、妊娠并發(fā)癥和全身性炎癥疾病等與氧化應(yīng)激有關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)增加全因死亡率[12]。

2.2 維生素D 與免疫調(diào)節(jié)

維生素D 作為免疫調(diào)節(jié)劑，可增加子癇前期婦女胎盤中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10 的水平，抑制胎盤細(xì)胞因子水平。1，25（OH）2D3能夠抑制CD4+，CD25-、IL-17 水平[13]。妊娠期高血壓女性IL-6，IL-10均顯著低于正常妊娠女性，而在子癇前期、子癇女性并不是這樣[14]，可能由于IL-6 既是促炎因子，又是抗炎因子[15]，調(diào)節(jié)血管生成及內(nèi)皮功能[16]。然而妊娠期高血壓女性IL-13 水平降低，而在子癇前期女性中升高[17]。在子癇前期和子癇女性IL-8、IL-10 顯著升高，而重度子癇前期女性中更高[18]。出現(xiàn)不同的研究結(jié)果，可能由于妊娠周數(shù)不同，IL-10 可通過抑制IL-1、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF-α）及趨化因子來抑制機(jī)體過度炎癥反應(yīng)，起到保護(hù)作用[19]。Wei 等[20]研究結(jié)果顯示，妊娠女性血清維生素水平下降（＜50 nmol/L）與胎盤生長因子水平下降密切相關(guān)，從而認(rèn)為維生素D 缺乏可引起內(nèi)皮功能損傷，誘發(fā)子癇前期。

2.3 維生素D 與血壓調(diào)節(jié)

維生素D 與血壓、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin systurm，RAS）有關(guān)，SAS 在血壓調(diào)節(jié)方面有非常重要的作用。維生素D 代謝產(chǎn)物通過維生素D受體通路能夠抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄[21]、降低血管緊張素受體自身抗體水平，從而調(diào)節(jié)血壓[22]。維生素D 缺乏已被證實(shí)可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致高血壓[23]。補(bǔ)充維生素D 可通過改善內(nèi)皮功能，降低子癇前期女性血壓[24]。低維生素D 水平引起血壓升高，對(duì)于普通人群補(bǔ)充維生素D，并不能降低血壓[25]。B?rebring 等[26]研究顯示，隨著妊娠進(jìn)展，血清皮質(zhì)醇水平逐漸升高。在孕早、晚期，25（OH）D、皮質(zhì)醇水平與血壓均呈正相關(guān)，它們可能通過不同的途徑影響血壓。最新的一篇薈萃分析[27]表明，補(bǔ)充鈣和維生素D 可顯著降低舒張壓，對(duì)收縮壓沒有明顯影響。

2.4 維生素D 與表觀遺傳效應(yīng)

在維生素D 有或無的不同情況下，人類白細(xì)胞抗原群基因編碼亦不同[28]。最佳維生素D 狀態(tài)對(duì)于免疫細(xì)胞表觀遺傳過程是必不可少的[29]，維生素D 個(gè)性化補(bǔ)充能更好地支持免疫細(xì)胞的表觀遺傳編碼。核因子（NF）-κB 增強(qiáng)氧化應(yīng)激、細(xì)胞炎癥和損傷的反應(yīng)，維生素D 可抑制與NF-κB 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄通路[30]，補(bǔ)充骨化三醇（維生素D 代謝物）可抑制NF-κB 水平[31]。維生素D 結(jié)合蛋白GC 基因編碼包含兩種單核苷酸多態(tài)性（rs4588 和rs7041），這兩種多態(tài)性與高血壓、心臟病等預(yù)后有關(guān)。妊娠期間，這些單核苷酸多態(tài)性會(huì)影響機(jī)體維生素D 的代謝，從而導(dǎo)致高血壓疾病。一篇關(guān)于600 名南非地區(qū)的子癇前期婦女GC 基因單核苷酸多態(tài)性研究，結(jié)果顯示子癇前期孕婦的rs7041和rs4588 基因出現(xiàn)頻率高[32]。

2.5 維生素D 與維生素D 受體、鈣平衡

維生素D 通過調(diào)節(jié)胎盤發(fā)育、胎盤內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用來維持妊娠[33]。維生素D 通過細(xì)胞核受體發(fā)揮細(xì)胞代謝作用，直接參與鈣穩(wěn)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、血壓和胰島素分泌等。維生素D 缺乏增加了細(xì)胞氧化損傷，引起脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化[34]。線粒體功能失調(diào)減少了細(xì)胞內(nèi)Ca2+緩沖能力，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增加，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致慢性疾病的發(fā)生[35]。維生素D 缺乏會(huì)影響母親和胎兒的鈣平衡，血清鈣水平的降低可導(dǎo)致子癇前期女性血壓升高，使子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加8.5 倍[36]。

3 維生素D 補(bǔ)充

維生素D 在維持妊娠過程中起到關(guān)鍵作用。妊娠早期25（OH）D 的缺乏與子癇前期發(fā)生沒有明顯的關(guān)系，但妊娠晚期補(bǔ)充維生素D，明顯降低子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[37]。妊娠6～12 周開始每日補(bǔ)充維生素D 4000 IU，其機(jī)體25（OH）D 水平明顯升高，發(fā)生子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長受限的概率明顯降低[38]。維生素D每日補(bǔ)充2000 IU，可增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞免疫功能，預(yù)防機(jī)體過度炎癥的不良反應(yīng)[39]。2019 年的一項(xiàng)meta 分析顯示，補(bǔ)充維生素D 對(duì)預(yù)防子癇前期非常有益，有助于預(yù)防子癇前期，在很大程度上與補(bǔ)充孕周無關(guān)[40]。聯(lián)合服用維生素D 和鈣劑似乎并沒有帶來額外的好處，鈣需要每日服用，且劑量大，可能增加孕婦心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[41]。最近的WHO 和ACOG 指南建議[42-43]，在妊娠前缺乏維生素D 時(shí)，應(yīng)開始聯(lián)合補(bǔ)充鈣劑，盡管后者可能是預(yù)防子癇前期的首選。2019 年Cochrane研究結(jié)果顯示在孕期補(bǔ)充601 IU/d 或更多的維生素D 可能對(duì)子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的影響很小或沒有影響。補(bǔ)充4000 IU/d 或更多的維生素D 似乎并沒有降低子癇前期、妊娠期糖尿等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為妊娠期補(bǔ)充維生素D 很可能降低妊娠期糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)子癇前期、早產(chǎn)和低出生體重似乎沒有影響[44]。

綜上所述，維生素D 與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制主要集中在氧化應(yīng)激、免疫、血壓調(diào)節(jié)及表觀遺傳學(xué)等方面。維生素D 補(bǔ)充可改善妊娠期合并癥及不良妊娠結(jié)局，能夠降低子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。今后需要開展高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)維生素D 補(bǔ)充對(duì)子癇前期的益處，補(bǔ)充維生素D 可能成為預(yù)防子癇前期行之有效的干預(yù)策略。