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從中醫(yī)“虛”論治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與OPG/RANK/RANKL信號通路的相關(guān)性

2021-01-04 10:02郭宏剛謝興文顧玉彪李寧李鼎鵬施彥龍蘇積亮丁聚賢柳博錢敏
中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年5期
關(guān)鍵詞:論治中醫(yī)學(xué)氣血

郭宏剛 謝興文 顧玉彪 李寧 李鼎鵬 施彥龍 蘇積亮 丁聚賢 柳博 錢敏

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000 2.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000 3.甘肅省第二人民醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000 4.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis,POP)是現(xiàn)代臨床中常見的慢性骨病,其多見于老年人以及絕經(jīng)后婦女,本病主要是由于多種因素造成全身性的骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)改變,從而造成骨的脆性增加的一種疾病[1-3]。目前我國是世界上人口老齡化問題最顯著的國家之一,此病發(fā)病率呈逐年上升的態(tài)勢,因此,POP的問題亦愈發(fā)受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,此病多由各種因素造成的臟腑虧虛所致,故中醫(yī)學(xué)在臨床治療此病多從“虛證”論治[5],但遺憾的是其缺乏現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的佐證。近年來,隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展,尤其是OPG/RANK/RANKL信號通路的發(fā)現(xiàn),對于中醫(yī)學(xué)治療此病而言更是意義重大。故筆者將從中醫(yī)“虛”理論出發(fā),并以臟腑辨證為基礎(chǔ),揭示中醫(yī)學(xué)“虛”與POP之間的發(fā)病機(jī)理,并陳述中醫(yī)學(xué)從“虛”治療POP的OPG/RANK/RANKL信號通路表達(dá)機(jī)制,以期為中醫(yī)學(xué)的科學(xué)應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 從“虛”論治POP的中醫(yī)辨治機(jī)理

1.1 腎虛與POP之間的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎主骨生髓,故而骨骼的生長發(fā)育與腎氣的充盈有直接關(guān)系?!端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d:“女子七歲,腎氣盛……筋骨堅……七七,任脈虛……天癸竭……故形壞而無子也。丈夫八歲,腎氣實……四八,筋骨隆盛……八八,天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極?!币陨厦鞔_指出,當(dāng)女子七七,男子八八后,人體皆以天癸竭而腎臟衰之“虛”為主要特點?!端貑枴ち?jié)藏象論》曰:“腎者……封藏之本,精之處也?!薄端貑枴て饺藲庀笳摗份d:“腎藏骨髓之氣也”。此言即腎主封藏,腎藏精,而精可化生為骨髓之氣,故而骨髓之氣充盈與否與腎之封藏功能密切相關(guān)。倘腎虛無以司封藏,封藏不利則可導(dǎo)致骨髓之氣無以化生,骨骼無以濡養(yǎng)的POP的出現(xiàn)。《醫(yī)燈續(xù)焰·卷十六》載“腎主骨、主髓。虛則髓少骨柔”其更進(jìn)一步說明腎虛與骨病之間的關(guān)系,腎虛則可致骨髓稀少。

1.2 肝虛與POP之間的關(guān)系

有關(guān)肝與POP之間的關(guān)系,《素問·六節(jié)藏象論》載“肝者,罷極之本,……其充在筋,以生血氣”。此言雖未直接說明肝臟與POP之間的相關(guān)性,然精究POP的中醫(yī)學(xué)之病因病機(jī)多為骨骼失養(yǎng)而致。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肝藏血,氣血充盈則筋柔,筋柔則關(guān)節(jié)通利,氣血得生,骨骼得以滋養(yǎng),則病去矣。若肝不藏血,經(jīng)脈不濡,筋骨無以濡養(yǎng),則亦致此病的發(fā)生?!峨y經(jīng)·論經(jīng)脈十四難》曰:“四損損于筋,筋緩不能收持;五損損于骨,骨痿不能起于床。”骨假筋而立,筋弱則骨無以立,因此,肝氣虛損則必然致使其藏血不能,筋脈無以濡養(yǎng),筋脈無以濡養(yǎng)則可致使“骨痿不能起于床”POP的發(fā)生。另中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝腎同源,又為精血同源,腎中之精與肝中之血可互相化生。倘肝氣虛損以致血氣不藏之時,其可間接導(dǎo)致腎中之化生不足之腎虛之證的出現(xiàn),從而間接致使POP的發(fā)生。誠如張介賓所言:《景岳全書·非風(fēng)》載:“筋有緩急之病,骨有痿弱之病,總由精血敗傷而然”。

1.3 脾虛與POP之間的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎為先天之本,脾胃乃后天之本。故人體一切之生理活動皆受其所束?!端貑枴ゐ粽摗份d:“陽明者,五臟六腑之海,主宗筋,宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也?!奔雌⑽腹δ苷Ec否乃為宗筋主束骨以利機(jī)關(guān)功能發(fā)生的關(guān)鍵。李中梓《醫(yī)宗必讀·痿》載:“陽明虛則血氣少,不能潤養(yǎng)宗筋,故弛縱,宗筋縱則帶脈不能收引,故足痿不用?!碧汝柮魈撊酰诮顭o以濡潤,則可致束骨無用,機(jī)關(guān)不利,筋骨不養(yǎng)之POP的發(fā)生。《靈樞·決氣》又載:“谷入氣滿,淖澤注于骨”。可見谷氣入于胃后,脾胃之運化功能正常,則淖澤注于骨,而致骨的生長健康,反之則反。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》載:“大抵脾胃虛弱……則骨乏無力,是為骨蝕,令人骨髓空虛,足不能履地?!闭\如李氏所言,脾屬土,腎屬水,土旺而克水,則腎臟病矣,終致足不能履地、骨枯髓虛之POP的發(fā)生。另中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,脾胃乃為氣血生化之源,故而氣血之盛衰與脾臟之康健密切相關(guān),脾虛則氣血生化不足,骨骼失于濡養(yǎng),則可導(dǎo)致POP的發(fā)生。

2 因虛而“瘀”與POP之間的相關(guān)性

有關(guān)因虛而瘀,《黃帝內(nèi)經(jīng)》有著非常明確的記載,如《靈樞·營衛(wèi)生會》載:“老者之氣血衰……”?!鹅`樞·天年》又載:“血氣虛,脈不通”即年老之人則會出現(xiàn)氣血衰竭的情況,而氣血衰竭則又會導(dǎo)致脈澀而不通之“瘀”的出現(xiàn),此論述明確指出“因虛而瘀”的理論?!夺t(yī)林改錯》云:“元氣既虛,必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀?!笨梢娔I之元氣虛弱而致脈管氣虛以致“瘀”生;肝為疏泄之臟,若肝氣虛損,以失疏泄,則可致氣行不暢,停而致“瘀”。脾主統(tǒng)血,脾氣虛以致血氣無以統(tǒng)攝,溢于脈外而成“瘀”;肺朝百脈,輔心行血,若肺氣虛,氣血津液輸布無以調(diào)控,亦可致“瘀”。心主血脈,倘心氣虛損,無以行血,亦可致脈凝而澀之“瘀”證的出現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,血為氣之母,氣為血之帥,故而血之運行與人體之氣密切相關(guān),而倘五臟之氣皆“虛”,則血必停滯而成“瘀”。有關(guān)“瘀”與POP之間,倘瘀行于骨內(nèi),而致骨內(nèi)之氣血痹阻不通,長此以往,骨骼之氣血不暢而失于濡養(yǎng),最終導(dǎo)致骨枯髓虛之POP的發(fā)生[6]。

3 OPG/RANK/RANKL信號通路在POP中的調(diào)控機(jī)制

3.1 OPG/RANK/RANKL信號通路與骨代謝簡述

OPG/RANK/RANKL信號通路分別是由骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)、核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)、核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)三聯(lián)體組成,并且三者均為TNF超家族中的成員[7-8]。其中RANK是由616個氨基酸殘基構(gòu)成的一種Ⅰ型跨膜蛋白。RANK在骨骼肌以及骨小梁等多部位均有表達(dá),其主要分布于單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞系[9-10];OPG又被稱為破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)生成的抑制因子,其是由380個氨基酸殘基所組成的無跨膜部分的分泌型糖蛋白,在心、肺部以及胃腸道等多種組織亦有表達(dá),OPG對增加骨密度、骨強(qiáng)度以及抑制骨吸收等方面有著重要的作用[11-12];RANKL是一種由371個氨基酸殘基構(gòu)成的Ⅱ型跨膜蛋白,其在淋巴細(xì)胞以及成骨細(xì)胞(osteoblasts,OB)之中有高表達(dá)。在三者間,RANK作為RANKL唯一的OC受體,其通過在OC以及OC祖細(xì)胞的表面與RANKL結(jié)合,可以有效地促進(jìn)OC的活化以及成熟,以阻止OC凋亡[13]??梢奟ANK與RANKL兩者間的結(jié)合對于OC的存活和活化有著極其重要的作用。而RANKL則能直接啟動OC前體細(xì)胞或者OC細(xì)胞內(nèi)的信號通路,使得OC有效分化[14]。Enomoto等[15]研究發(fā)現(xiàn),高表達(dá)可溶性RANKL的大鼠會出現(xiàn)明顯地骨吸收而使骨的脆性增加。而OPG對增加骨密度以及骨強(qiáng)度有著至關(guān)重要的作用[16]。其主要作用是競爭性地與RANKL結(jié)合以阻止RANKL與RANK的結(jié)合,以抑制OC成熟與分化,而防止骨代謝異常[17-18]??梢姡琌PG/RANK/RANKL信號通路主要是通過調(diào)節(jié)OC 的分化以影響骨代謝的過程。

3.2 OPG/RANK/RANKL信號通路在POP中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

在正常的骨組織中,骨組織的形成和骨組織的凋亡保持著一個動態(tài)的平衡狀態(tài)。當(dāng)其中的一方保持增多或者減少的趨勢,就會發(fā)生骨病。就OP而論,則是由于新骨形成減少,骨組織的破壞占主導(dǎo)地位,從而形成此病的基本病理學(xué)基礎(chǔ)[19-20]。目前大量的研究表明[21],OPG/RANK/RANKL信號通路在POP的發(fā)病演變過程中有著重要的作用。魏雙雙等[22]通過建立去卵巢POP大鼠模型檢測發(fā)現(xiàn),模型組雌激素水平明顯下降;而相應(yīng)的骨小梁數(shù)目及厚度亦隨之明顯減少且骨小梁排列稀疏,間距增大;同時模型組大鼠脛骨平臺區(qū)的OPG表達(dá)水平顯著降低;RANKL水平顯著升高;同時,Shimizu-Ishiura等[23]通過建立去卵巢POP大鼠模型發(fā)現(xiàn),當(dāng)給予卵巢切除術(shù)后的小鼠OPG 后,明顯會出現(xiàn)骨小梁的增多現(xiàn)象,而未給予OPG 組的小鼠,其骨小梁相比實驗組明顯減少。可見OPG/RANK/RANKL信號通路與POP的發(fā)生密切相關(guān)。

4 中醫(yī)學(xué)從“虛”論治POP與OPG/RANK/RANKL信號通路表達(dá)機(jī)制

當(dāng)前,隨著科技的快速發(fā)展,越來越多的臨床工作者傾向于用現(xiàn)代分子生物學(xué)的成果去研究中醫(yī)學(xué)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,POP的發(fā)病與“虛”證密切相關(guān),其中有關(guān)“虛”證,筆者在前文已做詳細(xì)論述。目前筆者查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),有關(guān)OPG/RANK/RANKL與此病的研究,現(xiàn)代臨床多集中于腎、肝、脾等臟腑虧虛治療POP的研究中,而有關(guān)于心、肺二臟,臨床研究明顯缺失。如倘艷鋒等[24]應(yīng)用補(bǔ)腎健脾中藥(淫羊藿、女貞子、白術(shù)、墨旱蓮、杜仲、茯苓、山藥等)干預(yù)造模POP大鼠模型發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎健脾方藥組可有效地增加OPG mRNA的表達(dá),抑制RANKL mRNA的表達(dá),有效地抑制了OC的活性,最終達(dá)到治療OP的目的。周忠民[25]運用滋補(bǔ)肝腎方補(bǔ)虛化瘀以干預(yù)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠模型,發(fā)現(xiàn)滋補(bǔ)肝腎方組大鼠的OPG mRNA水平顯著高于對照組,有效地發(fā)揮其拮抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生,同時周氏強(qiáng)調(diào)滋補(bǔ)肝腎方對骨組織中OPG mRNA水平的影響,是其拮抗OC骨吸收的分子機(jī)制之一。從而有效改善骨組織的代謝失衡狀態(tài)。任艷[26]通過實驗研究發(fā)現(xiàn),舒肝健骨方聯(lián)合阿那曲哇聯(lián)用能顯著地提高OPG蛋白的表達(dá)量,同時抑制RANK與RANKL的結(jié)合,從而有效地抑制OC的生成,以達(dá)到治療OP的目的。鐘小文等[27]等用補(bǔ)腎健脾電針法針刺POP患者雙側(cè)足三里、腎俞、脾俞、太溪、以及阿是穴發(fā)現(xiàn),此法能顯著下調(diào)OC/OB的比例,同時上調(diào)OPG的表達(dá),下調(diào)RANKL的表達(dá),可有效地緩解OP的進(jìn)程。相關(guān)藥理學(xué)研究[28-30]亦表明,補(bǔ)骨脂素、淫羊藿苷、女貞子、巴戟天等補(bǔ)腎健脾中藥可通過調(diào)控OPG/RANK/RANKL信號通路以發(fā)揮調(diào)控骨代謝,防治骨量丟失的重要作用。

5 總結(jié)與展望

綜上,中醫(yī)學(xué)對POP的認(rèn)識非常深刻,但限于中醫(yī)學(xué)本身發(fā)展的影響,其對POP的認(rèn)識只能停留在宏觀理論的認(rèn)識上,而對其病變局部的病理生理問題的揭示還欠進(jìn)一步加強(qiáng)。而在本文中,基于中醫(yī)學(xué)“虛證”理論,對中醫(yī)學(xué)治療POP采用現(xiàn)代分子生物學(xué)的知識進(jìn)行說明探討,并行于臨床,以證明中醫(yī)學(xué)從“虛”論治POP的關(guān)鍵作用,并從現(xiàn)代分子生物學(xué)的角度證明了中醫(yī)學(xué)治療POP的科學(xué)性。筆者以為,這對中醫(yī)學(xué)的臨床推廣有關(guān)鍵作用。

目前,隨著國家對中醫(yī)藥事業(yè)的扶持,中醫(yī)學(xué)的發(fā)展研究已經(jīng)進(jìn)入到一個新的階段。中醫(yī)學(xué)向來倡導(dǎo)不治已病治未病,不治已亂而治未亂。此與現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)的理念不謀而合。在本文中,筆者雖然從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念去證明了中醫(yī)學(xué)論治POP的關(guān)鍵作用,然疾病的發(fā)展是一個由微至顯的過程,故在疾病發(fā)展的初期,應(yīng)及時應(yīng)用中藥去干預(yù)疾病的進(jìn)程?!秲?nèi)經(jīng)》載:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。丈夫八歲,腎氣實,發(fā)長齒更……七八,肝氣衰,筋不能動,天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極”。說明女子七七時,肝腎虧虛,月事而停,雌激素水平明顯下降,如若不加以及時干預(yù),則會導(dǎo)致POP的發(fā)生。而男子八八之時,由于臟腑虧虛而致形體皆極,骨骼無以濡養(yǎng),導(dǎo)致POP的發(fā)生。因此,筆者以為,此時段當(dāng)為中醫(yī)藥干預(yù)POP發(fā)生以及進(jìn)程的最佳時機(jī)。由此可見,中醫(yī)學(xué)對POP的治療具有明顯的前瞻性,相信隨著未來科技的不斷發(fā)展,中醫(yī)學(xué)在防治此病中更能凸顯優(yōu)勢,以服務(wù)于廣大臨床患者。

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