權(quán)禎 秦大平,* 張曉剛 張華 于海洋, 宋敏, 曹林忠 徐斌 馬濤 陳缽

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是單位體積內(nèi)骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)破壞，致使骨骼脆性增加、骨強(qiáng)度下降，骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加的一種骨代謝性疾病[1]。骨質(zhì)疏松嚴(yán)重威脅著中老年人的骨健康，易誘發(fā)椎體、髖部、橈骨遠(yuǎn)端及肱骨近端等部位的脆性骨折。文獻(xiàn)報(bào)道[2]我國骨質(zhì)疏松人群以女性居多，40歲以上人群可漸進(jìn)性地出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，我國40～49歲人群的OP患病率為3.2%，女性約占4.3%，城市多于農(nóng)村，50歲以上OP患病率急劇增加，約占19.2%，這與絕經(jīng)后體內(nèi)激素水平紊亂關(guān)系密切，女性約占32.1%，中老年人群對OP的提前預(yù)防與篩查極度欠缺，大多數(shù)患者出現(xiàn)臨床癥狀或脆性骨折后才得以重視。骨強(qiáng)度及骨量隨著年齡增長逐漸下降本是生理現(xiàn)象，但若干因素可以明顯誘發(fā)骨質(zhì)疏松，使骨質(zhì)疏松發(fā)病年齡明顯提前，且加劇其惡化程度。學(xué)術(shù)界將這種易于誘發(fā)骨質(zhì)疏松的若干因素稱為“骨質(zhì)疏松相關(guān)危險(xiǎn)因素”，除不可控危險(xiǎn)因素外，若能提前預(yù)防和阻斷可控性危險(xiǎn)因素，對于預(yù)防骨質(zhì)疏松的級聯(lián)發(fā)生意義重大。中醫(yī)“治未病”作為祖國醫(yī)學(xué)思想體系分支，對OP的防治發(fā)揮著重要作用。

1 中醫(yī)“治未病”理念考究及內(nèi)涵

“治未病”思想萌芽早在《商書·說命》中可探及，曰：“惟事事，乃其有備，有備無患”[3]。此論雖未提及醫(yī)理，但其“凡事先備”之哲理對“治未病”思想具有啟迪作用。中醫(yī)“治未病”理念的形成最早見于《素問·四氣調(diào)神大論》“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也?！笔状翁岢觥爸挝床　崩砟睿瑢膊∽⒅胤阑加谖慈籟4]。《素問·四氣調(diào)神大論》中對疾病的認(rèn)識分為“未病”和“已病”，其核心內(nèi)涵是對未病的防治，正如《素問·玉機(jī)真臟論》言：“善者不可得見，惡者可見”，“善者”即善色，是人體正常的健康狀態(tài)或者是疾病并未顯現(xiàn)的假象，是“未病”的體現(xiàn)；而“惡者”即惡色，說明疾病的性質(zhì)及轉(zhuǎn)歸出現(xiàn)惡化，出現(xiàn)外在表象的異常，是“已病”的表現(xiàn)[5]。孫思邈在《備急千金要方》中將疾病分為“未病-欲病-已病”三期，“未病”是“正氣存內(nèi)、邪不可干”的陰陽平和狀態(tài)，是疾病發(fā)展轉(zhuǎn)化的量變基礎(chǔ)，“欲病”是一種“正氣漸衰、抗邪力弱”的亞健康狀態(tài)，“已病”是指“正氣已衰，邪氣內(nèi)干”的生理機(jī)能紊亂狀態(tài)[6]。張仲景《傷寒雜病論》延伸了“治未病”思想內(nèi)涵，在未病先防、既病防變的基礎(chǔ)上，拓展了“病起速治、病盛防危、瘥后防復(fù)”等內(nèi)涵?！督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，是對臟腑疾病既病防變的重要認(rèn)識[7-8]。魏晉醫(yī)家葛洪將養(yǎng)生攝生理念加入“治未病”思想體系中，其在《肘后備急方》曰：“是以至人消未起之患，治未病之疾，醫(yī)之于無事之前，不追之于既逝之后”，又如“喜養(yǎng)性者，治未病之病”之說，均提及了養(yǎng)生延年與防病治病的密切關(guān)系[9-10]。朱丹溪“已病而后治，所以為醫(yī)家之法；未病而先治，所以明攝生之理”。葉天士“先安未受邪之地”，均體現(xiàn)了對“治未病”思想內(nèi)涵的豐富與拓展。中醫(yī)“治未病”理念是祖國醫(yī)學(xué)諸多疾病防治系統(tǒng)的重要分支，其理論內(nèi)涵是包括未病先防、既病防變、既變防漸及瘥后防復(fù)在內(nèi)的一套完整的理論體系，從疾病預(yù)防、治療及康復(fù)等方面進(jìn)行了理論指導(dǎo)[11]。

2 骨質(zhì)疏松的可控性危險(xiǎn)因素

骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素分為非可控性和可控性危險(xiǎn)因素，非可控性危險(xiǎn)因素主要有年齡、體質(zhì)、基因遺傳等，可控性危險(xiǎn)因素主要有絕經(jīng)年齡提前、飲食攝取不足、運(yùn)動缺失、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病及用藥、吸煙酗酒等[12]。骨質(zhì)疏松的發(fā)生并非單一因素導(dǎo)致的結(jié)果，往往是“多因一果”共同介導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，因此，從骨質(zhì)疏松的可控性危險(xiǎn)因素介導(dǎo)和干預(yù)骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要。

2.1 雌激素撤退誘導(dǎo)骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡

骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)依賴于骨生成與破壞的平衡耦合，絕經(jīng)后雌激素撤退，骨吸收抑制減弱，骨密度降低，骨微結(jié)構(gòu)解體，脆性增加直至骨質(zhì)疏松性骨折。正如《素問·上古天真論》曰：“女子五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮，丈夫五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁”。此論闡明了無論男女必然經(jīng)歷“骨枯齒槁”的生理過程，但絕經(jīng)可使體內(nèi)激素水平紊亂，誘發(fā)“骨枯”之癥[13]。雌激素從多方面調(diào)節(jié)骨代謝而調(diào)控骨質(zhì)疏松的發(fā)生，可通過細(xì)胞因子促進(jìn)成骨增殖與分化，也可直接加速破骨細(xì)胞調(diào)亡，雌激素下調(diào)T淋巴細(xì)胞因子而抑制破骨，也可調(diào)控炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-17、TNF-α等，骨內(nèi)環(huán)境的炎性基態(tài)會促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖與形成[14]。Nik等[15]應(yīng)用FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具對絕經(jīng)年齡與骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)論顯示平均絕經(jīng)年齡61.6歲人群與嚴(yán)重骨質(zhì)疏松骨折概率的發(fā)生呈顯著正相關(guān)。

2.2 蛋白質(zhì)、鈣質(zhì)及微元素?cái)z取不足

營養(yǎng)均衡骨健康的必要前提，骨骼健康所需的營養(yǎng)元素隨年齡增長呈現(xiàn)正性需求趨勢。60歲以上人群營養(yǎng)不良的患病率占43%，70～80歲的老年人群中營養(yǎng)不良患病率達(dá)25%，營養(yǎng)攝取主要源于胃腸道黏膜，骨健康所需的基礎(chǔ)營養(yǎng)以蛋白質(zhì)、鈣質(zhì)及微量元素等為主，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、提高骨量，防止骨丟失。營養(yǎng)不良多繼發(fā)于某些消耗性疾病，如腎臟疾病、持久透析；腦癱、腸外營養(yǎng)支持；貧血等。Najia等[16]對營養(yǎng)不良與骨質(zhì)疏松的潛在關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)骨營養(yǎng)缺乏與骨骼肌減少癥、骨骼肌衰弱及骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，其中蛋白質(zhì)的吸收障礙是導(dǎo)致骨營養(yǎng)不良的關(guān)鍵因素，其次是鈣和維生素D。Neil等[17]應(yīng)用大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，腦癱(cerebral palsy，CP)患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與CP所致的整體營養(yǎng)吸收欠佳及骨骼負(fù)荷異常高度相關(guān)，其中，腦癱后骨生成所需的基礎(chǔ)營養(yǎng)攝取不足與OP發(fā)生的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。Chen等[18]認(rèn)為由血液透析(HD)所致的腎性營養(yǎng)不良已被證實(shí)是肌少癥、骨質(zhì)疏松的顯著危險(xiǎn)因素，該研究對164例HD患者的營養(yǎng)攝取與骨密度曲線進(jìn)行比較，以血清白蛋白水平和BMI為基數(shù)對老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(GNRI)值予以評估，用DXA測量了相應(yīng)水平的BMD值，發(fā)現(xiàn)低GNRI的營養(yǎng)攝取不足可使患者的BMD顯著降低，由此認(rèn)為低GNRI對骨質(zhì)疏松存在嚴(yán)重威脅。

2.3 運(yùn)動缺失增加骨骼肌衰弱、跌傷骨折風(fēng)險(xiǎn)

骨動靜力應(yīng)力刺激參與成骨細(xì)胞激活與骨架重建，“日光浴-戶外運(yùn)動”對成骨細(xì)胞生成有明顯促進(jìn)作用，若運(yùn)動缺失則易造成廢用性骨萎縮。Jang等[19]對骨強(qiáng)度的評估采納了低肌肉質(zhì)量、握力、步行時間等變量，并發(fā)現(xiàn)缺乏運(yùn)動導(dǎo)致的低肌肉質(zhì)量對股骨頸的OP關(guān)聯(lián)度強(qiáng)于腰椎，證實(shí)了運(yùn)動量與骨骼肌減少癥關(guān)系密切，年齡增長與骨骼肌系統(tǒng)強(qiáng)度、運(yùn)動量呈負(fù)相關(guān)，使骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。Luan等[20]通過薈萃分析證實(shí)適當(dāng)?shù)募∪鈩屿o力刺激可以增加骨強(qiáng)度，預(yù)防骨質(zhì)疏松，尤其是家庭基礎(chǔ)運(yùn)動(HE)、有氧運(yùn)動(AE)、阻力訓(xùn)練(CT)及多模式運(yùn)動(ME)的平衡訓(xùn)練模式可以促進(jìn)骨形成，減少骨吸收，改善骨代謝平衡。

2.4 低體重指數(shù)

體重指數(shù)是代表身體肥胖程度的一個變量，諸多臨床與實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)體重指數(shù)與骨質(zhì)疏松的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。Alay等[21]通過logistic回歸法對452例骨質(zhì)疏松患者BMI與骨密度的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)與OP顯著相關(guān)，越低的BMI導(dǎo)致OP發(fā)生的可能性越大。Mazocco等[22]通過隨機(jī)調(diào)查方式對393例平均年齡(59.6±8.2)歲的OP患者與BMI的關(guān)聯(lián)程度進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)低體重指數(shù)人群骨質(zhì)疏松的患病率是肥胖患者的2倍。

2.5 基礎(chǔ)疾病及用藥

基礎(chǔ)消耗性疾病導(dǎo)致的內(nèi)分泌失調(diào)與OP發(fā)生關(guān)系密切，如II型糖尿病、COPD等。有關(guān)COPD與骨質(zhì)疏松相關(guān)的薈萃分析證據(jù)顯示[23]，COPD誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松發(fā)生的靶點(diǎn)為機(jī)體炎性生物標(biāo)志，尤其是TNF-α、IL-6、C-reactive protein62作為其誘導(dǎo)OP發(fā)生的關(guān)鍵證據(jù)被指出。Naser等[24]對伊朗絕經(jīng)后II型糖尿病與OP的總患病率進(jìn)行了回顧與薈萃分析，應(yīng)用Meta分析和Stata version 11.0的隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示腰椎、股骨頸OP的患病率分別高達(dá)45.23%和44.53%，可能與腎性骨營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖基化終產(chǎn)物影響骨代謝等因素關(guān)聯(lián)性高。Christopher等[25]認(rèn)為慢性肝病(CLD)是骨質(zhì)疏松的繼發(fā)病因，使得骨形成漸進(jìn)性減少，CLD炎癥是介導(dǎo)骨病發(fā)生的中間環(huán)節(jié)。

2.6 過量飲酒、咖啡因及吸煙

Zahra等[26]通過薈萃分析研究了飲酒量對骨質(zhì)疏松的影響，結(jié)果表明在95%的置信區(qū)間下每天飲酒1～2杯使骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加1.34倍，超過2杯后骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)提升到1.63倍，發(fā)現(xiàn)飲酒量是骨質(zhì)疏松的潛在性危險(xiǎn)因素，酒精代謝干擾了骨健康所需的鈣磷平衡。吸煙是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，煙草中含有尼古丁、焦油等有害物質(zhì)，對人體多系統(tǒng)、多器官均有影響，流行病學(xué)顯示全球男性吸煙約占50%，女性占10%，煙草中的有害物質(zhì)尼古丁可改善血管壁的通透性，影響血管內(nèi)外的物質(zhì)交換，蛋白質(zhì)、鈣等微量元素不能有效吸收，其中煙草中的某些有毒物質(zhì)可改變血管內(nèi)環(huán)境的酸堿平衡，加速骨骼溶解[27]。Zarco等[28]認(rèn)為咖啡因的細(xì)胞毒性可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡與降解，Caspases和Bcl-2家族在細(xì)胞凋亡中參與線粒體膜電位的變化和細(xì)胞色素C的釋放，降低鈣在腸道的吸收。

3 中醫(yī)“治未病”思想指導(dǎo)下的OP可控性危險(xiǎn)因素的防治

應(yīng)該對不同人群、性別、年齡等因素制定個性化、差別化的骨質(zhì)疏松防治策略，骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素可分級分控，應(yīng)提倡“早預(yù)防、早治療”的防治結(jié)合策略，對各種可控性危險(xiǎn)因素早預(yù)防，提高骨密度和骨強(qiáng)度，從本質(zhì)上預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3.1 未病先養(yǎng)、攝生保健，預(yù)防骨質(zhì)疏松潛在風(fēng)險(xiǎn)

3.1.1戒煙戒酒，強(qiáng)化宣教，培養(yǎng)良好生活習(xí)慣：《素問·上古天真論》“虛邪賊風(fēng)，避之有時，恬淡虛無，真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來？”因此，要培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣，注重?cái)z生保健，疏通氣血、調(diào)和陰陽，順應(yīng)四時養(yǎng)生，補(bǔ)腎保精，顧護(hù)正氣。飲酒影響骨代謝和干擾神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，易跌倒發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此，基于中醫(yī)“治未病”理論，應(yīng)該盡量減少吸煙酗酒，或者直接戒煙戒酒，對骨質(zhì)疏松防治意義重大。

3.1.2平衡運(yùn)動，增強(qiáng)骨肌系統(tǒng)順應(yīng)性：運(yùn)動療法作用于骨骼、肌肉肌腱及韌帶等復(fù)合結(jié)構(gòu)，能夠從整體上調(diào)整骨-軟組織的生物力學(xué)特性，機(jī)械應(yīng)力刺激哈佛管周圍的大量骨骼細(xì)胞產(chǎn)生整聯(lián)效應(yīng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，調(diào)整成骨與破骨平衡[29]。Chow等[30]通過橫斷面研究了太極拳運(yùn)動(Tai Chi Chuan，TCC)對骨密度的影響及其對骨質(zhì)疏松的防治效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)TCC可協(xié)助肢體平衡性、穩(wěn)定性及協(xié)調(diào)性，多方向均勻位移明顯改善了骨骼BMD，有效預(yù)防了骨鈣流失及摔傷后的骨折風(fēng)險(xiǎn)，TCC鍛煉時間與BMD呈正性關(guān)系，同時還有益于改善心肺功能，通過循環(huán)途徑改善骨骼健康所需的蛋白質(zhì)及鈣劑供應(yīng)。八段錦是均勻柔和的有氧運(yùn)動，其通過“筋肉-骨骼”相互作用，對骨骼產(chǎn)生機(jī)械性生物力學(xué)效應(yīng)，改善骨內(nèi)微環(huán)境、提高成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)增殖與分化。八段錦抬舉、后伸、旋轉(zhuǎn)等分式使腰部、髖部等應(yīng)力刺激增強(qiáng)，提高了腰背肌對脊柱的束縛性，增強(qiáng)了應(yīng)力刺激部位的應(yīng)力激惹，提高了骨密度，有效預(yù)防了骨質(zhì)疏松[31]。

3.1.3“均衡營養(yǎng)”與“藥食同源”相結(jié)合，制定科學(xué)膳食結(jié)構(gòu)：均衡營養(yǎng)對骨質(zhì)疏松的預(yù)防至關(guān)重要，豆類、芝麻、乳制品等含鈣及蛋白質(zhì)高，蛋白質(zhì)代謝釋放氨基酸與鈣結(jié)合形成可溶性鈣鹽，促進(jìn)腸道鈣的吸收。Aliyu等[32]對飲食與骨密度影響的橫斷面研究顯示，瓜類、芥蘭類蔬菜是骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，尤其是芥蘭蔬菜內(nèi)含高鈣低草酸，且其鈣質(zhì)吸收率優(yōu)于牛奶，由于粗糧內(nèi)含非水溶性纖維，不利于鈣的腸道吸收反而不推薦作為骨質(zhì)疏松的預(yù)防性食材。有研究顯示[33]綠茶是骨質(zhì)疏松的保護(hù)性因素，綠茶內(nèi)含綠茶多酚可以抗氧化應(yīng)急而發(fā)揮骨保護(hù)效應(yīng)，綠茶中提取物可間接性增加海綿體骨量，強(qiáng)化骨細(xì)胞架構(gòu)。藥食同源中藥或產(chǎn)品備受OP患者青睞，其具備養(yǎng)生保健、延年益壽、抗衰強(qiáng)體等作用，早在《神農(nóng)本草緲》及《本草綱目》中已對藥食同源中藥進(jìn)行了記載，如山藥、枸杞子、大棗、蓮子、阿膠、肉桂、桃仁、青果、山楂、黑芝麻等補(bǔ)益類藥物均具備藥食同源特性[34]。李英華等[35]對藥食同源類天然產(chǎn)物的抗骨質(zhì)疏松性能進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)莓富含花青素，竹葉、玉米須、豆類等富含黃酮成分，以及富含激素樣作用的蜂王漿、蜂花粉等天然產(chǎn)物，均具備良好的抗氧化、抗衰老和抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)。黃惠娟等[36]觀察了橄欖油對去勢后大鼠骨代謝和骨密度的影響，發(fā)現(xiàn)橄欖油能發(fā)揮植物雌激素樣效應(yīng)，延緩了大鼠卵巢切除后的骨鈣丟失。趙文莉等[37]認(rèn)為黃精內(nèi)含的黃精多糖可提高小鼠的ALP和骨鈣素(BGP)的表達(dá)，誘導(dǎo)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化?？傊?，藥食同源中藥或天然產(chǎn)物在骨質(zhì)疏松的應(yīng)用中較為廣泛，雖對OP的治療作用較弱，但其在OP未病期的合理攝入能夠有效的延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)病，藥食同源類產(chǎn)物對骨質(zhì)疏松未病期的防治具備科學(xué)性。

3.2 已病早治，糾正骨代謝微生態(tài)漸進(jìn)性失衡

3.2.1骨質(zhì)疏松已病期的常規(guī)藥物治療：鈣劑、維生素D是骨質(zhì)疏松治療的基線藥物，OP已病期應(yīng)常規(guī)口服鈣劑，每日攝入的鈣含量應(yīng)達(dá)1 000～1 200 mg，同時攝入適當(dāng)?shù)木S生素D[38]。雙膦酸鹽類藥物是骨吸收抑制劑的經(jīng)典藥物，其能夠與破骨細(xì)胞受體相結(jié)合，在破骨細(xì)胞活性期進(jìn)行骨搬運(yùn)時被攝取，抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨負(fù)性代謝速率。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)在骨骺、骨膜及骨髓等骨骼轉(zhuǎn)化與代謝中活性較高，是一種內(nèi)源性神經(jīng)肽，能增強(qiáng)成骨活性，可以刺激成骨增殖，發(fā)揮骨修飾的成骨效應(yīng)[39]。如依降鈣素、鮭降鈣素等通過抑制破骨細(xì)胞活性，發(fā)揮成骨效應(yīng)機(jī)制降低骨轉(zhuǎn)化，該類藥物還能有效改善微循環(huán)，提高腸道免疫，促進(jìn)成骨。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)與骨表面的雌激素受體結(jié)合，激活雌激素靶點(diǎn)，發(fā)揮類雌激素作用，抑制吸收，促進(jìn)骨形成。骨形成藥物以促進(jìn)成骨細(xì)胞合成為主，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)由甲狀腺泡細(xì)胞分泌，是骨形成的重要調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)骨代謝平衡，其代表藥物是特立帕肽，是一種重組甲狀旁腺激素。鍶類抗骨質(zhì)疏松藥物兼具成骨效應(yīng)和破骨活性，代表藥物是雷奈酸鍶，Lode等[40]認(rèn)為其抗骨質(zhì)疏松機(jī)制與鍶(Sr)離子可促進(jìn)成骨速率，提高DNA合成機(jī)效，成骨、破骨細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體可與Sr離子相結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)成骨、抑制破骨的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

3.2.2靶向藥物調(diào)控骨質(zhì)疏松分子結(jié)合位點(diǎn)的應(yīng)用：靶向藥物最先在癌癥分子生物學(xué)及基因片段阻斷中被使用，近年來在骨質(zhì)疏松的相關(guān)信號通路研究中發(fā)現(xiàn)通過抑制破骨細(xì)胞活性相關(guān)信號通路的結(jié)合位點(diǎn)，從“靶向靶點(diǎn)”途徑抑制信號途徑的骨丟失，促進(jìn)成骨，是近年來骨質(zhì)疏松治療的新靶點(diǎn)。目前與骨質(zhì)疏松相關(guān)的信號通路有OPG/RANKL/RANK、經(jīng)典Wnt/β-catenin等信號通路，靶點(diǎn)藥物如骨硬化蛋白拮抗劑、組織蛋白酶K抑制劑等。骨硬化蛋白(SOST)在硬化癥患者基因定位研究中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，Wnt/β-catenin信號通路參與成骨細(xì)胞增殖與分化，在去卵巢大鼠的組織中發(fā)現(xiàn)硬化蛋白表達(dá)上調(diào)后經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)因子表達(dá)下調(diào)，雌激素使Wnt信號因子表達(dá)發(fā)生逆轉(zhuǎn)，抑制SOST而使Wnt信號相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)，使其呈現(xiàn)出高骨量表型特性，是OP治療的重要靶點(diǎn)[41]。隨著骨硬化蛋白抑制劑的深入研究，骨硬化蛋白單克隆抗體可拮抗骨硬化蛋白對骨代謝的負(fù)性調(diào)節(jié)效應(yīng)，從而抑制骨破壞、促進(jìn)骨形成。Sclerostin是骨細(xì)胞分泌的糖蛋白，與骨硬化蛋白類似，是骨質(zhì)疏松治療的新靶點(diǎn)，Sclerostin的單克隆抗體因其特異性及效差異分別又解離出SCL-ABI、SCL-Ab II、SCL-Ab IV等亞型[42]。組織蛋白酶K(cathepsin K，Cat K)是屬于木瓜蛋白酶(papain)家族的一種半胱氨酸蛋白酶，是一種破骨細(xì)胞骨降解的溶酶體蛋白酶，作用于破骨細(xì)胞表面的擾亂骨代謝平衡的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，組織蛋白酶K抑制劑(Odanacatib)可以通過抑制破骨細(xì)胞活性而降低骨代謝態(tài)勢，抑制骨纖維膠質(zhì)分解而抑制骨吸收，糾正骨代謝失衡[43]。

3.2.3單味中藥、組方及復(fù)方在骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用：單味中藥、組方及復(fù)方制劑的分子生物學(xué)研究證實(shí)某些中藥具備抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)。基于OP的病因及證候特點(diǎn)，以補(bǔ)虛、扶陽、行瘀等法為則。單味中藥在骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用廣泛，如淫羊藿、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、紅景天、鹿角膠、杜仲、續(xù)斷皂苷等藥物具備雌激素效應(yīng)，部分藥物內(nèi)含大豆異黃酮、雌二醇等生物成分，對雌激素受體有不同親和力，并以下游靶基因的反式激活或反式抑制模擬內(nèi)源性雌二醇效應(yīng)，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨增殖分化[44]。同時對單味道中藥治療骨質(zhì)疏松的藥物研究不斷深入，Lan等[45]在傳統(tǒng)中藥植物藥理實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺五加(cimicifuga heracleifolia，CH)、慈竹、黑升麻、蛇床子等中藥含有9,19-環(huán)芳烴三萜，具有鎮(zhèn)痛、抗炎的類激素樣作用，但無雌激素樣副作用，可發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)。

在中醫(yī)“整體觀念，辯證論治”基礎(chǔ)上，完善中藥復(fù)方治療骨質(zhì)疏松的配伍規(guī)律、療效關(guān)系，有關(guān)OP組方的分子生物學(xué)研究證實(shí)[46-47]其對骨質(zhì)疏松治療具有多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)整體調(diào)整效應(yīng)，肝腎虧虛型多選用獨(dú)活寄生湯、杜仲壯骨丸、六味地黃丸；脾腎兩虛型多選用固本增骨方等；腎虛血瘀型可選通督活血湯、補(bǔ)腎活血通絡(luò)湯、桃紅四物湯等。復(fù)方制劑如骨疏康膠囊、金天格膠囊、仙靈骨葆膠囊、青蛾丸等均對骨質(zhì)疏松具備正向調(diào)節(jié)作用。不同方劑作用靶點(diǎn)各異，但均對骨質(zhì)疏松的治療發(fā)揮積極作用，部分中藥成分可調(diào)控血清MGPmRNA、MGP、S-CTX及骨橋蛋白等，發(fā)揮糾正骨代謝失衡效應(yīng)，降低Ⅰ型前膠原氨基端前肽，提高骨量、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，從基因差異性、證型體質(zhì)易感性等靶點(diǎn)調(diào)控骨質(zhì)疏松。

3.3 瘥后防復(fù)，強(qiáng)骨柔筋

愈后調(diào)攝、柔筋正骨有益于防治骨質(zhì)疏松復(fù)發(fā)，如《素問·異法方宜論》中所言：“圣人雜合以治，各得其所宜，故治所以異而病皆愈?！钡琴|(zhì)疏松是一種漸進(jìn)性的骨代謝疾病，完全治愈有悖于人體的生理發(fā)育、退化特性，骨質(zhì)疏松的治療目的是緩解骨鈣丟失、延緩骨質(zhì)疏松進(jìn)展及防止并發(fā)癥的發(fā)生，此處所說的“愈后調(diào)攝”指的是骨質(zhì)疏松所帶來的慢性疼痛、骨折等緩解后，應(yīng)該積極采用中醫(yī)推拿、針灸及艾灸等方式進(jìn)行整體調(diào)護(hù)。提高骨強(qiáng)度、柔順筋經(jīng)，使骨肌系統(tǒng)趨向于“骨正筋肉”的筋骨平衡狀態(tài)[48]。中醫(yī)太極拳、八段錦、易筋經(jīng)均能強(qiáng)筋正骨，增強(qiáng)骨肌應(yīng)力刺激，誘導(dǎo)成骨增殖，提高骨骼生物力學(xué)性能。

4 結(jié)語

骨質(zhì)疏松是骨肌系統(tǒng)疾病“隱形的殺手”，具有漸進(jìn)性、隱匿性等特點(diǎn)，中醫(yī)歸為“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇[49]。OP的危險(xiǎn)因素貫穿“治未病”的“未病-已病-瘥后”三期，骨質(zhì)疏松“未病期”，患者處于骨代謝失衡的“未病”代償狀態(tài)，并未表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松相關(guān)的慢性骨痛，此期可采用“未病先養(yǎng)、攝生保健，預(yù)防骨質(zhì)疏松潛在風(fēng)險(xiǎn)”理念，篩選骨質(zhì)疏松前期人群，進(jìn)行健康宣教與預(yù)防。骨質(zhì)疏松“已病期”，出現(xiàn)全身慢性骨痛與骨密度異常，甚至可發(fā)生脆性骨折，此期應(yīng)遵循“已病早治，糾正骨代謝微生態(tài)漸進(jìn)性失衡”理念，“多措施、多靶點(diǎn)”進(jìn)行積極干預(yù)，骨礦化藥物、骨吸收抑制劑、骨生成促進(jìn)劑、靶向藥物調(diào)控及中藥單體或組方在該階段應(yīng)積極發(fā)揮作用，努力改善體內(nèi)骨代謝失衡。骨質(zhì)疏松“瘥后期”，骨質(zhì)疏松的全身癥狀得到改善，骨代謝失衡得到了一定程度的糾正，應(yīng)遵循“愈后調(diào)攝，強(qiáng)骨柔筋防復(fù)發(fā)”理念，積極進(jìn)行非藥物依耐性的愈后鞏固鍛煉，如室外有氧運(yùn)動、八段錦、太極拳鍛煉，以及多攝入“藥食同源”的補(bǔ)腎健脾之品。總之，中醫(yī)“治未病”思想在骨質(zhì)疏松可控性危險(xiǎn)因素的防治意義重大，衍生出的OP“分期分治”防治策略指導(dǎo)骨質(zhì)疏松的階段性治療，“多點(diǎn)施策，異證異方，分期分治”的多軸多點(diǎn)治療策略能夠提升骨質(zhì)疏松的臨床療效，降低骨質(zhì)疏松的相關(guān)并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量及生存率。