李 楠 張 續(xù) 顧志強 蘇春賀 陳 帥

1）鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450003 2）河南省老年醫(yī)院，河南 鄭州450000

卒中是世界范圍內導致死亡和殘疾，減少壽命的主要原因，最常發(fā)生于老年人。卒中的發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長而增加［1］，根據世界衛(wèi)生組織（WHO）的報告，每年有1 500 萬人患卒中［2］，給社會帶來了巨大的負擔。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后最常見的非認知性神經精神并發(fā)癥，約1/3 的卒中后患者有抑郁癥［1］，臨床主要表現為情緒低落、食欲或體質量顯著變化、內疚或自我價值低下、睡眠紊亂、疲勞感、注意力不集中以及有自殺傾向。PSD 對身體、認知和功能康復有負面影響，降低患者的生存率，延緩患者的康復，已成為一個嚴重的人類、社會和公共衛(wèi)生問題。

1 流行病學

PSD是卒中后一種嚴重的精神疾病，其患病率與卒中后的時間點相關，約30%的卒中幸存者在卒中后5年內受到影響［3］。AYERBE等［4］研究顯示，卒中后5年內抑郁癥的累積發(fā)病率為39%～52%，通常發(fā)生在卒中后的第1 個月，然后逐漸上升，并通常在6 個月左右達到高峰［5］。GRABOWSKA FUDALA 等［6］評估了卒中后3個月和12個月PSD的發(fā)生情況，在第3個月患PSD 的比例為27.6%，而在第12 個月患PSD 的比例為24.8%。

根據PSD 的嚴重程度將其分為輕、中、重度，來自SAXENA等［7］的研究數據表明，卒中后57%的患者有PSD，輕度抑郁占33%，中度抑郁占20%，重度抑郁占4%。PSD 患病率在不同的研究中有所不同，在對卒中后門診患者的調查中發(fā)現，輕度PSD 的患病率約為23.9%，重度PSD 的患病率約為24.0%［8］。社區(qū)患者的患病率最低，14%的患者抑郁程度較重，9%的患者抑郁程度較低；在醫(yī)院，包括急癥患者和康復者，重度抑郁癥的患病率為21.6%，抑郁癥的患病率＜20.0%；在卒中后3 個月～3 a 的出院患者中，重度抑郁癥的患病率為24.0%，抑郁癥的患病率＜23.9%［9］。

2 危險因素

PSD 的病因包括心理社會因素和生物學因素。卒中后第1年PSD患者有更多的功能障礙、更差的康復結果以及更高的發(fā)病率和病死率。因此，找出PSD 的危險因素非常重要，其危險因素大致可分為以下三類：（1）卒中前風險因素；（2）與卒中相關的風險因素；（3）卒中后風險因素。

卒中前危險因素包括：（1）女性；（2）個人精神疾病史；（3）精神障礙家族史；（4）高度神經質；（5）年齡；（6）吸煙［10］；（7）睡眠時間＜6 h［11］。此外，除先前已知的危險因素外，還發(fā)現了新的PSD 卒中前危險因素，包括卒中前1 個月暴露于應激性生活事件，糖尿病、高血壓和心臟病等合并疾病，較低的教育水平，以及拉丁裔種族［12］，其中性別是PSD中最常被研究的危險因素，也給出了最具爭議的結果［13］。

卒中相關危險因素包括卒中的嚴重程度［14］、病灶位置（與其他部位的卒中相比，額/前部卒中和基底神經節(jié)損傷與更高的卒中后抑郁發(fā)生率相關）［15］，最近的發(fā)現也將PSD的更大風險與小血管疾病/白質疾病影響的總體積更大聯系在一起［14］。

卒中后危險因素：最重要的發(fā)現之一是入院時血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）水平較低與患PSD 的風險較高相關［16］，卒中后其他危險因素還包括認知障礙、殘疾程度、缺乏家庭和社會的支持［14］。

3 發(fā)病機制

PSD的病理生理學機制是復雜的、多因素的，盡管有大量的臨床和基礎研究，PSD 的病理生理機制仍不完全清楚，目前認為可能導致PSD 的機制主要包括以下幾個方面。

3.1 單胺能假說 類似于抑郁癥的單胺能假說，PSD可能與腦干至左側大腦皮質的含胺軸突的缺血性損傷引起的中斷有關，這將導致額葉、顳葉和基底神經節(jié)邊緣區(qū)域5-HT和去甲腎上腺素（NE）的合成減少［17］。此外，PSD與中樞神經系統（CNS）中較低水平的生物單胺（5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）有關。初步研究表明，PSD 患者腦脊液中去甲腎上腺素和多巴胺代謝物水平降低，與非抑郁癥患者相比，腦脊液（CSF）和血清中的5-羥色胺含量較少［18］。

3.2 神經營養(yǎng)因子 BDNF 是中樞神經系統中含量最豐富、分布最廣的神經營養(yǎng)因子，對神經系統的生長和分化起著至關重要的作用。BDNF 的功能通過兩個受體系統TrkB和p75NTR介導的復雜的下游信號級聯反應實現［19］，BDNF的釋放可促進血清張力能軸突的存活和萌發(fā)，增強5-HT攝取和活性依賴性釋放。同時，5-羥色胺能傳遞可以相互作用于BDNF的表達［20］。運動、光刺激和抗抑郁藥物似乎可以提高BDNF的水平，而GABA能受體的刺激和谷氨酸受體的阻斷可能會降低BDNF的活性［21］。

3.3 下丘腦垂體-腎上腺（HPA）軸失調 促炎細胞因子刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放糖皮質激素，這種慢性炎癥刺激可導致HPA軸的失調［8］。HPA軸調節(jié)失調也與抑郁癥風險增加有關，異常的炎癥反應和較高的糖皮質激素水平與PSD有關［22］。炎癥增加和HPA 失調可能通過幾種機制增加PSD 的風險［23］，這些過程減少了神經營養(yǎng)因子的轉錄，從而降低了神經發(fā)生和神經可塑性，特別是在海馬和額葉皮質。此外，HPA軸還通過影響5-HT與5-HTTLPR的結合（以及其他單胺與其轉運體的結合）與5-HT 系統相關［24］。反過來，5-HTTLPR多態(tài)性通過更高和更長時間的皮質醇水平與生物應激反應相關［25］。

3.4 谷氨酸介導的毒性機制 谷氨酸是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，調節(jié)良好的谷氨酸能神經遞質是健康大腦的關鍵，過量的谷氨酸通過鈣內流（即谷氨酸介導的興奮性毒性）的后果導致神經元死亡［26］。在卒中患者中，較高的血清谷氨酸水平、梗死體積和抑郁之間的相關性表明谷氨酸可能通過梗死形成參與了PSD［27］。研究表明，慢性炎癥減少了5-羥色胺和BNDF的產生，也刺激了谷氨酸介導的神經毒性［28］。

3.5 細胞因子 大量研究表明，細胞因子既參與急性缺血性腦卒中的炎癥反應，也參與抑郁癥，并可能在PSD 的發(fā)生中起作用。LI 等［16］的研究提示白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）和干擾素γ（IFN-γ）等炎癥因子是導致經后抑郁的重要因素。此外，其他炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-18（IL-18）和高敏C 反應蛋白（hs-CRP）［29］也被發(fā)現在經后應激障礙的發(fā)病中起重要作用。中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）已被認為是一種新的全身炎癥反應的生物標志物，SUNBUL等［30］對256例抑郁癥患者采用漢密爾頓抑郁量表（HAM-D）進行評定，發(fā)現抑郁障礙患者HAM-D 評分越高，NLR 值越高，表明抑郁的嚴重程度也與NLR相關。此外，CHENG等［29］研究表明卒中產生的同型半胱氨酸（Hcy）過度表達可能影響B(tài)DNF的表達，導致海馬萎縮和突觸可塑性降低，從而導致抑郁癥的發(fā)生。

3.6 腸道菌群 中樞神經系統、腸道和微生物區(qū)系之間的通信通過所謂的腸腦軸（GBA）進行，這是腸道和中樞神經系統之間的一個復雜的雙向通信網絡。這個軸涉及不同的途徑，如自主神經系統和腸道神經系統、內分泌系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、免疫系統、微生物區(qū)系及其代謝物。據報道，糞便桿菌與抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關［31］。另一項研究表明，與安慰劑相比，服用益生菌（嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧雙歧桿菌）能顯著減輕抑郁癥狀［32］。

3.7 基因多態(tài)性 5-羥色胺轉運蛋白（5-HTT）基因的多態(tài)性與PSD 之間可能存在一定的關系，這種可能性已在流行病學研究中得到驗證［33］。此外，5-HT2A受體和BDNF 基因型的多態(tài)性［34］也可能與PSD的發(fā)病有關聯。

3.8 大麻素受體的調節(jié) WANG 等［35］發(fā)現慢性不可預測的輕度應激（CUMS）后MCA 閉塞的大鼠的下丘腦CB1 受體表達下調，在CUMS 給藥期間腹膜內注射CB1（Cannabinoid 1）和CB2（Cannabinoid 2）受體激動劑能夠減輕卒中后抑郁行為。此外，ZHANG 等［36］研究了內源性大麻素系統在卒中后抑郁癥中的作用，表明七氟醚與CB1 受體之間的相互作用導致PSD 大鼠抑郁樣行為的減少。

3.9 線粒體功能障礙 線粒體是細胞的主要能量中心，在神經元內部線粒體負責軸突和樹突的可塑性。FERRARI 等［37］在抑郁癥動物模型中觀察到線粒體功能障礙。此外，BANSAL 等［38］的研究結果也證實了線粒體代謝障礙與抑郁癥的病理生理學有關。

4 診斷

盡管約1/3的卒中后患者受到抑郁癥的影響，但在臨床中大多數PSD 患者并未得到充分診斷和治療。由于抑郁癥的許多癥狀可能與某些卒中直接導致的缺陷相互重疊，如食欲不振、疲勞、注意力不集中和睡眠障礙，這種重疊可能導致PSD的過度診斷，從而使得PSD的臨床診斷具有挑戰(zhàn)性。

PSD 的診斷標準在所有研究中并不一致，目前尚未達成統一標準，在臨床實踐上我國更傾向于臨床表現與量表評估相結合的方式進行診斷，根據神經病學、精神病學相關領域專家的經驗對PSD 的診斷標準進行總結，具體內容請參閱《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識2016》。

5 治療

5.1 藥物治療 PSD 通常使用藥物治療，抗抑郁藥種包括三環(huán)抗抑郁藥（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）和去甲腎上腺素能和特定的血清素能抗抑郁藥（NaSS）。

一項網狀meta分析對9種常用的抗抑郁藥在治療中國PSD 患者中的有效性進行了排名，發(fā)現艾司西酞普蘭可以更快緩解抑郁癥狀，治療8周后的療效最好的是米氮平［39］。CUI 等［40］的研究評價了抗抑郁藥物治療PSD的療效和安全性，結果表明，西酞普蘭的療效與其他SSRI和SNRI相似，但西酞普蘭的起效速度較其他SSRI快。然而，SSRI藥物的不良反應包括視力模糊、低血壓和嚴重失眠，并增加老年人出血并發(fā)癥、卒中、心肌梗死、各種原因死亡和跌倒的風險［41］。但與其他抗抑郁藥相比，SSRI不良反應更少，起效相對較快，已成為一線抗抑郁藥，而三環(huán)類藥物由于嚴重的不良反應和禁忌證，應考慮作為二線治療。

最近的研究表明，在非抑郁的卒中患者中，及早開始抗抑郁治療可能會改善認知功能，并降低發(fā)生PSD的概率［42］。在另一項研究中，MORTENSEN等［43］的研究發(fā)現，早期抗抑郁藥物治療可以顯著降低病死率。因此，早期應用低劑量抗抑郁藥，不僅可以緩解患者的異常情緒，而且在改善認知和功能障礙以及長期生存方面也顯示出有益的效果。

已知神經炎癥在抑郁癥中起重要作用，非甾體抗炎藥（NSAIDs）和細胞因子抑制劑等抗炎藥可有效治療抑郁癥。在卒中幸存者中，使用乙酰水楊酸（ASA）、NSAID 或他汀類藥物治療可降低早發(fā)性抑郁癥的風險，尤其對于有缺血性或嚴重卒中的患者［44］。然而，抗炎療法治療抑郁癥的證據仍然有限，并取決于許多值得仔細研究的因素，包括炎癥和免疫狀況、藥物作用機制和長期不良反應。

維生素D 是唯一的神經類固醇激素，可能通過色氨酸羥化酶2調節(jié)大腦5-羥色胺的合成［45］。也有證據表明，維生素D 通過其對炎癥的影響發(fā)揮神經保護作用。一項研究探索了維生素D與PSD的發(fā)展之間的聯系，認為維生素D 水平是PSD 發(fā)生的重要決定因素［46］。盡管有大量關于低維生素D水平與抑郁癥之間關系的報道，但補充維生素D 對抑郁癥的影響卻得出不同的結論［47］。臨床上還需通過隨機對照試驗進一步研究，以確定補充維生素D 對預防或治療PSD的益處。

鞘磷脂是生物膜的組成部分，在細胞信號傳遞中起作用，參與生理（如細胞生長）和病理生理（如應激、炎癥）過程。溶酶體酸性鞘磷脂酶（鞘磷脂磷酸二酯酶，aSMase）催化神經酰胺的形成。GULBINS等［48］的研究表明神經酰胺在抑郁癥中發(fā)揮了關鍵作用，且阿米替林和氟西汀降低了體內外海馬aSMase的活性，增加了神經元的增殖、成熟和存活，改善了應激性抑郁癥模型中的行為。

另一種抗抑郁治療策略是抗細胞因子調節(jié)劑，包括單克隆抗體和細胞因子抑制劑。對16項隨機對照試驗的meta分析表明，與安慰劑相比，抗細胞因子治療（主要是抗腫瘤壞死因子-α藥物）單獨使用或與抗風濕藥物（甲氨蝶呤）聯合使用對抑郁癥狀有明顯的作用［49］。

5.2 其他治療 運動可以改善卒中后1年以上輕度到中度功能缺陷障礙患者的狀態(tài)和焦慮水平［50］。從13 項研究的meta 分析中發(fā)現，卒中后的抑郁癥狀在運動4 周或更長時間后立即降低［51］。在動物卒中模型中，有氧運動可增加海馬BDNF 的表達，從而增強神經發(fā)生［52］。最近的一項研究表明，高強度間歇訓練在改善抑郁樣行為、神經可塑性方面優(yōu)于中等強度連續(xù)訓練［53］。運動訓練是腦卒中后重要的神經康復策略，其神經保護作用與神經康復密切相關。

一項在PSD中使用rTMS的早期研究表明，對于那些對試驗沒有反應的患者來說，rTMS 具有顯著的療效［54］。國內一項僅基于中文研究的meta分析發(fā)現rTMS 對PSD 有積極的效果［55］。此外，針灸、電針［56］、改良式電休克治療（MECT）在治療卒中后抑郁障礙方面顯示出良好的效果，被廣泛用于治療抑郁癥。

心理療法包括認知行為療法（CBT）、文學療法、藝術療法和音樂療法，與藥物療法相比更有優(yōu)勢，不僅容易使用，而且?guī)缀鯚o不良反應，因此對于那些對抗抑郁藥無效、有無法忍受的不良反應或不想服藥的患者來說，心理療法可能是較好的選擇。

6 總結與展望

PSD 在卒中后的病人中很常見，并具有高復發(fā)率及病死率，其危險因素、病理生理學機制仍未完全明確，對PSD 的預防和治療尤為重要。PSD 的早期識別和正確治療對降低與之相關的病死率和致殘率至關重要，如果不及早識別和采取適當的干預措施，抑郁癥狀就會持續(xù)緩慢發(fā)展，將給醫(yī)療資源帶來壓力，未來還需更多的臨床研究進行探索。