徐 東， 董巧巧， 何 琳， 張貴姣， 羅小平， 吳 薇

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科，武漢 430030

肺炎支原體(Mycoplasmapneumonia，MP)是一種非常常見的非典型微生物，也是兒童社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的常見病原。MP肺炎可合并血管栓塞，嚴重者可危及生命，既往報道主要發(fā)生在動脈系統(tǒng)，發(fā)生在深靜脈的血栓報道較少。為提高臨床醫(yī)生對該病的診治水平，現(xiàn)將我院2019年10月收治的1例重癥MP肺炎合并嚴重下肢靜脈血栓患兒的臨床資料報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，7歲，因“發(fā)熱、咳嗽10 d”于2019年10月10日入華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科住院治療。患兒10 d前出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，初為低熱，無頭痛、嘔吐等不適。外院給予口服頭孢類抗生素治療4 d，無明顯好轉(zhuǎn)，體溫逐漸升至高熱，伴寒戰(zhàn)，咳嗽加重伴嘔吐，遂于外院住院給予靜脈輸注頭孢類抗生素及口服阿奇霉素治療4 d，癥狀繼續(xù)加重，為求進一步診治，轉(zhuǎn)入我院?；純杭韧w健，否認傳染病接觸史。入院查體：體溫39.5℃，脈搏148次/min，呼吸39次/min，血壓97/65 mmHg，體重28 kg。神志清，軀干部可見少許淡紅色皮疹，呼吸稍促，可見輕度吸氣三凹征，右肺呼吸音稍低，未聞及明顯干濕啰音，腹平軟，肝脾未觸及腫大。

輔助檢查：血常規(guī)示白細胞4.76×109/L，中性粒細胞83.2%，血紅蛋白118 g/L，血小板216×109/L。CRP 32.53 mg/L，PCT 0.25 ng/mL。血生化示ALT 21 U/L，AST 48 U/L，ALB 32.1 g/L，LDH 565 U/L。凝血功能示D-二聚體2.77 μg/mL FEU，纖維蛋白原5.64 g/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物7.2 μg/mL，余正常。MP-IgM抗體>200(>1.2陽性)，MP-IgG(-)。咽拭子MP-DNA陽性。肺部CT示右肺感染，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)葉間積液，右肺下葉膨脹不全，心包少量積液(圖1)。

肺部CT示右肺感染，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)葉間積液，右肺下葉膨脹不全，心包少量積液。圖1 患兒肺部CT影像圖(2019-10-12)Fig.1 CT images of the patient(2019-10-12)

治療經(jīng)過及隨訪：入院后收治重癥監(jiān)護室(PICU)給予CPAP輔助呼吸，右側(cè)股靜脈穿刺置管(小劑量肝素鈉常規(guī)抗凝)，左氧氟沙星注射液抗感染，并予以甲基強的松龍、烏司他丁抗炎，生長抑素抑酶及對癥支持治療。住院期間患兒訴腹痛，查上腹部增強CT未見明顯異常。10月21日復(fù)查胸片示肺部感染明顯好轉(zhuǎn)吸收(圖2)，10月22日拔除股靜脈置管，并轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)給予克拉霉素抗感染及對癥支持治療，患兒10月23日中午上衛(wèi)生間時突發(fā)心慌、大汗、腹痛伴有惡心、嘔吐2次，急測血糖正常，給予臥床休息、吸氧30 min后緩解。10月24日訴右側(cè)深靜脈穿刺處疼痛，測右側(cè)大腿圍39.7 cm，左側(cè)大腿圍37 cm，完善下肢及腹腔血管彩超示右側(cè)髂總靜脈及其屬支血栓栓塞，右側(cè)股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈及大隱靜脈近心段內(nèi)血栓形成(圖3)。復(fù)查凝血功能示D-二聚體1.45 μg/mL FEU，抗凝血酶121%，余指標基本正常；抗心磷脂抗體均為陰性，蛋白C 153%(參考區(qū)間70%～142%)，蛋白S 75%(參考區(qū)間77%～143%)；血常規(guī)示血小板343×109/L，余基本正常；風(fēng)濕全套示抗核抗體核顆粒型1∶100，余指標均為陰性；狼瘡抗凝物檢查為陰性。給予中劑量低分子肝素鈣皮下注射抗凝治療5 d，后調(diào)整為低分子肝素鈉抗凝及尿激酶溶栓治療3 d，11月1日查血栓彈力圖均正常；復(fù)查彩超示右側(cè)髂外靜脈血栓形成，右側(cè)股總靜脈內(nèi)血栓形成，雙下肢余動靜脈管腔通暢。11月5日復(fù)查凝血功能示APTT 16.5 s，D-二聚體0.69 μg/mL FEU；彩超示右側(cè)股總靜脈內(nèi)血栓形成并部分再通(圖4)，患兒癥狀好轉(zhuǎn)，無特殊不適出院。出院后繼續(xù)口服利伐沙班5 mg/次，1次/d。11月20日來院復(fù)診，患兒無咳嗽、發(fā)熱，無腹痛及下肢疼痛，復(fù)查彩超示右側(cè)髂外靜脈內(nèi)血栓形成并部分再通，右側(cè)股總靜脈內(nèi)血栓形成并部分再通，余靜脈管腔通暢。

胸部X線片示肺部感染灶明顯吸收。圖2 患兒胸部X線復(fù)查(2019-10-21)Fig.2 X-ray image of the patient(2019-10-21)

下肢及腹腔血管彩超示右側(cè)髂總靜脈及其屬支血栓栓塞，右側(cè)股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈及大隱靜脈近心段內(nèi)血栓形成。圖3 下肢靜脈彩超(2019-10-24)Fig.3 B-ultrasound image of the lower extremity vein(2019-10-24)

下肢靜脈彩超示右側(cè)股總靜脈內(nèi)血栓形成并部分再通圖4 復(fù)查下肢靜脈彩超(2019-11-05)Fig.4 B-ultrasound image of the lower extremity vein(2019-11-05

2 討論

MP是引起兒童呼吸道感染的一種非常常見的非典型微生物，具有一定的傳染性，各年齡段普遍易感。全世界范圍內(nèi)均有MP的散發(fā)或不定期流行，大約每3～7年會發(fā)生一次流行高峰[1-2]。MP不僅是年長兒CAP的常見病原，學(xué)齡前兒童及嬰幼兒也有較高的感染率[3]。MP感染機體后，粘附于呼吸道上皮細胞，通過細胞毒效應(yīng)引起呼吸道上皮的直接損傷，同時也可以通過誘導(dǎo)機體免疫反應(yīng)產(chǎn)生多系統(tǒng)、多器官的損傷[4]，除了可以引起肺部病變，也可引起嚴重的肺外并發(fā)癥[5-6]。本病例中，患兒癥狀為發(fā)熱、咳嗽，胸部CT提示右肺大葉性肺炎并肺實變、胸腔積液，病原學(xué)檢查提示MP-DNA及IgM抗體明顯升高，診斷MP肺炎明確，外院給予阿奇霉素口服治療效果欠佳，考慮阿奇霉素耐藥可能。研究顯示，中心靜脈置管術(shù)作為PICU搶救危重患兒手段之一，安全可靠，可廣泛、常規(guī)應(yīng)用[7]。由于患兒病情危重，入住PICU后，征得患兒家長知情同意，行右側(cè)股靜脈置管，并常規(guī)給予肝素鈉抗凝預(yù)防管路堵塞處理，直接給予左氧氟沙星抗感染及甲基強的松龍、烏司他丁抗炎等治療，患兒體溫迅速恢復(fù)正常，呼吸情況明顯好轉(zhuǎn)。近年來文獻報道的MP肺炎可合并血管栓塞，嚴重者可危及生命[8-10]，表1所示為近20年來國內(nèi)外報道的MP感染合并血管栓塞的情況統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)多個國家都有相關(guān)病例報道，年齡以學(xué)齡期為主，男性患兒明顯多于女性。主要的監(jiān)測指標包含D-二聚體、纖維蛋白原、抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、蛋白S和蛋白C等。影響最終的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后主要是原發(fā)病的嚴重程度、血栓的發(fā)生部位及血栓栓塞的程度。表中顯示血栓主要發(fā)生在動脈系統(tǒng)，發(fā)生在靜脈系統(tǒng)血栓的相關(guān)報道則很少。本例患兒男性，診斷明確，研究顯示MP肺炎易導(dǎo)致機體高凝狀態(tài)，入院后給予了右側(cè)股靜脈置管，增加了血栓形成的風(fēng)險，患兒在普通病房突發(fā)心慌、大汗、嘔吐等癥狀，休息及吸氧處理后自行好轉(zhuǎn)，回顧分析考慮可能有一過性的其他血管栓塞?？偨Y(jié)本例患兒的特點，從中可以吸取教訓(xùn)，總結(jié)經(jīng)驗，MP感染后不僅可以導(dǎo)致動脈血管血栓形成，也可導(dǎo)致深靜脈血栓的形成。雖然臨床研究顯示中心靜脈置管術(shù)對于急危重癥患兒的救治十分重要且安全有效，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，但也可能引起下肢深靜脈血栓形成，需通過多種措施預(yù)防其發(fā)生[10]。之前的相關(guān)研究重點關(guān)注深靜脈置管本身的血栓風(fēng)險，并沒有重視基礎(chǔ)疾病的影響，本病例提示，在治療可能合并有高凝狀態(tài)的疾病，如MP肺炎時，需高度警惕和預(yù)防血栓形成可能，需重點評估深靜脈置管可能帶來的風(fēng)險，除常規(guī)預(yù)防管道堵塞局部抗凝治療外，需全身抗凝治療，并定期完善彩超檢查，必要時早期給予溶栓治療。

表1 2001～2019年文獻報道的MP感染合并血栓栓塞病例情況Table 1 Cases of MP infection complicated with thromboembolism reported in literature from 2001 to 2019

MP感染后導(dǎo)致機體血液高凝狀態(tài)及血栓形成的具體機制尚不十分明確。目前醫(yī)學(xué)界比較公認的機制有以下幾點：①感染后，MP釋放毒素，引起機體的微血管內(nèi)皮損傷，引起炎癥因子如TNF-α、IFN-γ和多種白細胞介素等趨化效應(yīng)，最后引起血栓，導(dǎo)致血管栓塞，且嚴重程度可能與炎癥因子水平有相關(guān)性。②MP抗原與人體的腦、肝臟、腎臟、心臟、關(guān)節(jié)等器官存在共同抗原，MP感染機體后，機體產(chǎn)生抗體，形成免疫復(fù)合物，作用于自身器官組織，引起呼吸道及肺外器官損傷，也可激活補體進而影響凝血系統(tǒng)。③MP可產(chǎn)生脂聚糖誘導(dǎo)機體單核細胞表達組織因子，與凝血因子Ⅶ/Ⅶa結(jié)合啟動外源性凝血途徑，進而引起高凝狀態(tài)[31]。

高凝狀態(tài)的監(jiān)測指標主要有以下幾個：①D-二聚體，D-二聚體是纖維蛋白單體在鈣離子的作用下經(jīng)活化的Ⅶ因子聚合，再由纖溶酶水解形成，具有較高的敏感性，可以作為預(yù)測血栓栓塞的獨立因子。一項研究顯示，MP肺炎患兒的D-二聚體較對照組明顯升高[32]。②抗心磷脂抗體，抗心磷脂抗體是一種自身免疫性抗體，作用靶點為血小板和血管內(nèi)皮細胞表面的心磷脂，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的抗體，可導(dǎo)致血栓形成、血小板減少以及習(xí)慣性流產(chǎn)等[33]。③抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶Ⅲ是一種糖蛋白抑制劑，參與Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子的滅活，阻斷內(nèi)源性和外源性的凝血途徑，維持機體內(nèi)的凝血纖溶系統(tǒng)平衡。MP肺炎患兒可伴有抗凝血酶Ⅲ減低，具體機制尚不清楚，可能由于高凝狀態(tài)時消耗過多，進一步增加血栓風(fēng)險，也可能是MP造成肝細胞損害，導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ合成減少[32]。本例患兒抗凝血酶水平基本正常。④蛋白C和蛋白S，蛋白C是肝臟合成的抗血栓因子，一定條件下形成活化蛋白C發(fā)揮降解Ⅴa和Ⅷa的功能，蛋白S可輔助活化蛋白C的作用，也可通過降低組織型纖溶酶原激活物抑制劑活性來促進纖維蛋白降解，發(fā)揮抗凝作用，本例患兒蛋白C和蛋白S水平基本正常。本病例患兒D-二聚體在病程中有一次升高后自行下降并穩(wěn)定在2以下，其他相關(guān)指標也基本處于正常范圍，其他報道的病例也有D-二聚體處于正常水平，所以還需進一步研究，尋找敏感性和特異性更高的預(yù)測指標。

MP肺炎合并高凝狀態(tài)的治療主要包括原發(fā)病的治療和抗血栓治療。①原發(fā)病的治療：目前兒科常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素、克拉霉素，但由于MP耐藥情況越來越嚴峻，年長兒可選擇四環(huán)素類，權(quán)衡利弊，征得家長知情同意后可選擇喹諾酮類抗生素治療耐藥MP感染。本例患兒病情進展迅猛，呼吸衰竭，阿奇霉素治療效果欠佳，給予左氧氟沙星抗感染及甲基強的松龍抗炎后病情迅速得到控制。②抗血栓治療：抗血栓的藥物治療目前尚無統(tǒng)一的方案，常用方法包括抗凝劑溶栓治療，本例患兒采用低分子肝素聯(lián)合尿激酶治療，期間監(jiān)測凝血功能基本穩(wěn)定，血栓情況改善明顯，出院后繼續(xù)口服利伐沙班抗凝治療，定期復(fù)查彩超及凝血功能?？寡ǖ慕槿胧中g(shù)治療由于手術(shù)風(fēng)險較大，目前兒童血栓接受外科治療的相關(guān)報道較少，一般采用常規(guī)抗凝、溶栓治療失敗或有禁忌，或者有嚴重并發(fā)癥發(fā)生可能，可選擇外科治療，但需嚴格評估患兒病情，做好術(shù)前情況評估。

總之，兒童MP感染形勢越來越嚴峻，可導(dǎo)致肺炎及多臟器、多系統(tǒng)受累，但目前相關(guān)的發(fā)生機制尚未完全明確，需更多的研究進行闡述。MP肺炎合并血栓形成及器官栓塞可導(dǎo)致嚴重的后遺癥，甚至危及生命，特別是在有深靜脈置管時，需引起臨床醫(yī)生的高度重視和深刻認識，早期預(yù)防、及時處理，避免嚴重的情況發(fā)生。