付學(xué)偉，萬(wàn)云高，王慧娟，張力文，馬欣

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病具有高發(fā)病率和高致死率的特點(diǎn)，根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2016》[1]顯示：中國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。推算心血管疾病現(xiàn)患病人數(shù)2.9億，其中腦卒中1300萬(wàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?100萬(wàn)，心腦血管疾病導(dǎo)致的死亡是我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因，并且心肌梗死（心梗）的死亡率逐年上升，腦梗死（腦梗）的死亡率也居高不下。根據(jù)第四版心肌梗死全球定義[2]，將心肌梗死分為：自發(fā)性心肌梗死、繼發(fā)性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療法（PCI）相關(guān)心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)心肌梗死及心臟性猝死；而腦梗死TOAST分型[3]將腦梗死分為：大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小血管閉塞性、其他明確病因型、不明原因型；其中自發(fā)性心肌梗死及大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死具有共同的發(fā)病機(jī)制即動(dòng)脈粥樣硬化。血清膽固醇水平與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[4]。有研究表明，冠心病及心血管事件高危人群的患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平每下降1 mmol/L，動(dòng)脈硬化性心血管疾病（ASCVD）患者不良心腦血管事件的發(fā)生率會(huì)降低21%[5]，無(wú)論是最初的4S試驗(yàn)[6]，還是現(xiàn)在最新的FOURIER研究[7]，奠定了他汀類(lèi)藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防中的重要地位，可改善臨床預(yù)后。羥甲基戊二?；鵆oA還原酶是內(nèi)源性膽固醇合成過(guò)程中的限速酶，在膽固醇合成中起重要作用[8]。而他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰基CoA還原酶抑制劑，通過(guò)抑制總膽固醇及LDL-C合成，降低血液中LDL-C的水平，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，同時(shí)具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用[9]。但真實(shí)世界中，他汀類(lèi)藥物依從性較差，中國(guó)39家大醫(yī)院動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病患者他汀類(lèi)藥物應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示[10]，6198例冠心病患者服用他汀的比例為59.2%（3668/6198），而動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者服用他汀的比例為19.6%（1093/5585）。多項(xiàng)研究表明，他汀類(lèi)藥物依從性低與心肌梗死及腦梗死患者主要不良心血管事件相關(guān)[11-13]。本研究旨在對(duì)比分析心梗患者及腦?；颊叩呐R床資料，比較兩組患者他汀類(lèi)藥物停藥的原因，及他汀類(lèi)藥物依從性對(duì)兩組疾病終點(diǎn)事件的影響強(qiáng)度，從而有針對(duì)性的提高患者的依從性，改善臨床預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)入選首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院于2014年1月至2017年2月發(fā)生急性心肌梗死無(wú)腦血管疾病患者233例和初發(fā)腦梗死且無(wú)心血管疾病患者233例，對(duì)其進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，將自行停用他汀類(lèi)藥物者定義為他汀類(lèi)藥物依從性低，其中，心梗他汀類(lèi)藥物依從性低組（A組，n=29）和腦梗他汀類(lèi)藥物依從性低組（B組，n=49）

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)急性心肌梗死入組標(biāo)準(zhǔn)：①2018年歐洲第四版心肌梗死新定義診斷標(biāo)準(zhǔn)，②排除自發(fā)心肌梗死外其他類(lèi)型的心肌梗死；③根據(jù)既往病史及頭部CT篩查明確既往無(wú)腦血管病史；④出院時(shí)處于存活狀態(tài)。急性腦梗死入組標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死患者符合2014中國(guó)急性缺血性卒中診治指南指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死；③既往無(wú)心血管病史，且經(jīng)心電圖及心臟彩超篩查無(wú)異常表現(xiàn)；④出院時(shí)處于存活狀態(tài)；

1.1.2 排出標(biāo)準(zhǔn)合并陳舊心腦血管?。韧行墓ＤX梗病史/心梗患者合并腦血管病/腦?；颊吆喜⒐谛牟。?、肝腎疾患、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、風(fēng)濕性疾病、消化道疾患、酒精或藥物濫用者；

1.2 方法分析心梗他汀類(lèi)藥物依從性低組與腦梗他汀類(lèi)藥物依從性低組患者的一般臨床資料，停藥的原因及時(shí)間，其他藥物應(yīng)用情況、日常生活能力以及MACE事件發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；調(diào)查問(wèn)卷對(duì)比心梗及腦?；颊咚☆?lèi)藥物停藥等原因；K-M曲線(xiàn)分析兩組患者M(jìn)ACE事件發(fā)生情況，建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，比較影響兩組患者預(yù)后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較心梗及腦?；颊咚☆?lèi)藥物依從性低組的一般臨床資料，腦?；颊叩娜朐菏湛s壓及糖化血紅蛋白高于心?；颊撸墓；颊吖缺D(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸的水平要高于腦梗患者，且有顯著差異（P＜0.05）；在年齡、住院天數(shù)、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、血糖、血脂、同型半胱氨酸等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者停藥原因比較心梗患者中，他汀類(lèi)藥物停藥首要原因?yàn)槿狈?duì)藥物的正確認(rèn)識(shí)（41%），而腦?；颊咄Ｋ幨滓蛉詾槿狈λ幬镎_認(rèn)識(shí)（53%），其次依次為服藥種類(lèi)多、經(jīng)濟(jì)原因、藥物副作用。兩組在停藥原因方面無(wú)明顯差異（P＞0.05，表2）。

2.3 兩組患者危險(xiǎn)因素及隨訪(fǎng)資料比較腦梗他汀類(lèi)藥物依從性低組在心腦血管疾病家族史（53%vs. 21%）、高血壓?。?6% vs. 52%）、吸煙史（67% vs. 41%）、飲酒史（43% vs. 17%）明顯高于心梗他汀類(lèi)藥物依從性低組（P＜0.05）；在治療方式的選擇中，心梗他汀類(lèi)藥物依從性低組選擇再血管化（72% vs. 4%）明顯高于腦梗他汀類(lèi)藥物依從性低組（P＜0.01）。

兩組在性別、抗血小板藥物、糖尿病病史、生活方式改善、日常生活能力評(píng)分及隨訪(fǎng)時(shí)間無(wú)明顯差異（P＞0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者停藥原因比較

表3 兩組患者一般危險(xiǎn)因素及隨訪(fǎng)資料比較

2.4 兩組不良心血管事件的比較隨訪(fǎng)期間，B組患者發(fā)生非致死性腦梗（16% vs. 3%）明顯高于A(yíng)組（P＜0.05），腦?；颊咄Ｓ盟☆?lèi)藥物后更容易發(fā)生非致死性腦梗；A組發(fā)生致死性心梗（21% vs. 4%）明顯高于A(yíng)組（P＜0.05），心?；颊咄Ｓ盟☆?lèi)藥物后更容易發(fā)生致死性心梗；兩組在總體MACE、死亡、聯(lián)合終點(diǎn)、非致死性心梗、心梗腦梗再住院、心絞痛、非血管源性死亡、致死性腦梗發(fā)生等方面發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）（表4，圖1～3）。

3 討論

本研究主要探討心肌梗死患者及腦梗死患者出院后他汀類(lèi)藥物停藥的原因，分析停用他汀類(lèi)藥物對(duì)心肌梗死及腦梗死患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，在真實(shí)世界中，心梗及腦?；颊咄Ｓ盟☆?lèi)藥物的首要原因均為缺乏對(duì)藥物的正確認(rèn)識(shí)；其他原因有服藥種類(lèi)多、經(jīng)濟(jì)原因以及藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生；分析發(fā)現(xiàn)停用他汀類(lèi)藥物對(duì)兩組預(yù)后均有不良影響，但兩組患者在遠(yuǎn)期總體MACE事件、全因死亡、聯(lián)合終點(diǎn)事件無(wú)明顯差異（P＞0.05）。提高患者對(duì)藥物依從性，首先要提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)，林巖等研究顯示，對(duì)卒中專(zhuān)病門(mén)診醫(yī)師進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn)后，出院后患者抗血小板藥物及他汀類(lèi)藥物使用率顯著提高[14]。在今后的臨床工作中，我們也要注意提高社區(qū)醫(yī)生和非心血管專(zhuān)科醫(yī)生的診療水平，普及他汀類(lèi)藥物二級(jí)預(yù)防的觀(guān)念，使患者獲取到正確、可靠的疾病和藥物信息，以此提高依從性，達(dá)到二級(jí)預(yù)防的目的。另外要加強(qiáng)醫(yī)患溝通，醫(yī)師與患者溝通不充分，患者缺乏對(duì)藥物的正確認(rèn)識(shí)，并且沒(méi)有意識(shí)到他汀類(lèi)藥物作為ASCVD患者二級(jí)預(yù)防用藥的目的是預(yù)防心血管事件的發(fā)生，從而出現(xiàn)“自覺(jué)無(wú)癥狀、自覺(jué)藥物無(wú)效、受他人誤導(dǎo)停藥”等情況，顯著降低藥物的依從性；McGinnis等[15]研究中有242例患者在調(diào)查表中填寫(xiě)了服藥或者停藥的原因：在停藥的患者中，81.7%（58/71）對(duì)他汀類(lèi)藥物的益處不了解，而堅(jiān)持服藥的患者中，這個(gè)比例只有46.8%（80/171），醫(yī)師對(duì)治療及藥物應(yīng)用的解釋是影響患者藥物依從性的重要因素；Latry等[16]研究入選16 397例使用他汀類(lèi)藥物治療的患者，作者認(rèn)為，他汀依從性停藥的原因有患者和醫(yī)生之間缺乏信心、醫(yī)生對(duì)于治療價(jià)值和使用的解釋不充分、患者低估疾病的嚴(yán)重性等。Wei等[17]關(guān)于他汀類(lèi)藥物依從性、停藥及換藥原因的調(diào)查有10 138例患者參與，作者將接受調(diào)查的患者分為曾服他汀類(lèi)藥物已停藥者、現(xiàn)服他汀類(lèi)藥物依從性差者，他汀類(lèi)藥物依從性好但曾更換品種者和他汀類(lèi)藥物依從性好從未更換品種者4組，患者對(duì)醫(yī)師解釋的滿(mǎn)意度分別為65.3%、65.2%、85.2%和83.0%（P＜0.0001）。作者認(rèn)為，醫(yī)師加強(qiáng)與患者的溝通，提高患者對(duì)于心腦血管事件的認(rèn)知水平和風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)，增加患者對(duì)疾病的正確認(rèn)識(shí)，做好用藥重要性的宣教，講解藥物相關(guān)知識(shí)，可以改善他汀類(lèi)藥物的依從性。這些與本研究結(jié)果一致。另外，本研究中，在他汀類(lèi)藥物停藥的人群中仍有因?yàn)楦弊饔枚Ｖ狗幍幕颊?，在用藥知識(shí)宣傳的同時(shí)，藥物的副作用也要清楚告知，使患者對(duì)藥物副作用有清楚的認(rèn)識(shí)，以免發(fā)生藥物副作用后產(chǎn)生恐懼和緊張。本研究也發(fā)現(xiàn)，服藥種類(lèi)多也是他汀類(lèi)藥物停藥的重要原因之一，眾所周知，心腦血管疾病為老年患者的常見(jiàn)病及多發(fā)病，冠心病及腦卒中二級(jí)預(yù)防除了需要應(yīng)用他汀類(lèi)藥物外，還需要應(yīng)用抗血小板藥物、降壓藥物、降糖藥物控制危險(xiǎn)因素，且各種藥物用法、用藥時(shí)間及用量各不相同，易產(chǎn)生混亂，從而影響藥物的依從性。未來(lái)可進(jìn)一步加強(qiáng)藥物管控，簡(jiǎn)化用藥方案，如采用復(fù)方制劑，有研究表明，復(fù)方制劑的應(yīng)用可顯著提高心腦血管疾病患者用藥依從性[18]，凡是療效不確切或者耐受性差的藥物可考慮停用，減少用藥數(shù)目。同時(shí)，用藥時(shí)間最好與患者生活規(guī)律相吻合，加強(qiáng)家庭支持與監(jiān)督，來(lái)提高藥物依從性。

表4 心梗依從性低組和腦梗依從性低組MACE事件發(fā)生情況

圖1 兩組患者總體MACE事件發(fā)生情況（P=0.636）

圖2 兩組患者總體死亡事件發(fā)生情況（P=0.606）

圖3 兩組患者聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生情況（P=0.21）

本研究結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物停藥會(huì)導(dǎo)致MACE事件、死亡及聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生；Wei等[19]研究入選5590例初發(fā)心肌梗死患者對(duì)其進(jìn)行隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2.4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12.8%（717/5590）的患者在隨訪(fǎng)期間再次發(fā)生心梗，23.2%（1299/5590）患者死亡，并且發(fā)現(xiàn)，和停用他汀類(lèi)藥物的患者相比，他汀依從性較好的患者復(fù)發(fā)心梗（HR=0.19，95%CI：0.08～0.47）及全因死亡（HR=0.47，95%CI：0.22～0.99）的發(fā)生率較低。Chen等[12]研究納入15 408例腦梗死或發(fā)生TIA的患者，對(duì)其隨訪(fǎng)1年，以他汀類(lèi)藥物服用天數(shù)/365（MPR）來(lái)定義依從性（高依從性：MPR＞80%，中等依從性：MPR 40～80%，低依從性：MPR＜40%），其中高依從性組患者占14.8%（2274/15408）、中等依從性組患者占24.1%（3710/15408）、低依從性組61.1%（9424/15408）。在1年后，共有34.7%（5354/15408）的患者發(fā)生終點(diǎn)事件（復(fù)發(fā)腦梗死、出血性腦梗、急性冠脈事件），其中高依從性組復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為71.6/1000人年，低依從性組87.3/1000人年，低依從性組患者不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.26，95%CI：1.17～1.37），其中低依從性組復(fù)發(fā)性腦梗（HR=1.2，95%CI：1.09～1.31）、急性冠脈事件（HR=1.23，95%CI：0.96～1.58）要高于高依從性組。同時(shí)，高依從性組中抗血小板藥物應(yīng)用率59.1%（1344/2274），低依從性組抗血小板藥物應(yīng)用率40.1%（3777/9424），他汀類(lèi)藥物依從性高，抗血小板藥物依從性也高，這與本研究結(jié)果一致。但是，無(wú)論抗血小板藥物依從性如何，他汀類(lèi)藥物依從性高，臨床預(yù)后也較好[20]。Lee等[21]對(duì)臺(tái)灣地區(qū)45 151例缺血性腦梗死的患者進(jìn)行一年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，停用他汀類(lèi)藥物的患者和堅(jiān)持用藥的相比，再發(fā)缺血性卒中（5.6% vs. 3.9%，P＜0.0001）、全因死亡（1.4%vs. 1.0%，P=0.003）、全部MACE事件（7.8% vs.5.6%，P＜0.0001）、再住院（31.7% vs. 27.1%，P＜0.0001）的發(fā)生率較高。本研究入選心?；颊呔鶠樾墓；颊?，入組腦梗死患者全部符合大動(dòng)脈粥樣硬化性患者，二者有共同的發(fā)病機(jī)制，即動(dòng)脈粥樣硬化；兩組患者在總體MACE事件、死亡、聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生上結(jié)果相當(dāng)，心?；颊邚?fù)發(fā)心梗機(jī)率較高，而腦梗患者復(fù)發(fā)腦梗機(jī)率較高。因此，他汀類(lèi)藥物停藥，對(duì)心梗及腦?；颊哌h(yuǎn)期預(yù)后的影響強(qiáng)度相當(dāng)，這進(jìn)一步證明，心梗和腦梗發(fā)病機(jī)制相同，臨床特點(diǎn)相似，在疾病診治過(guò)程中，應(yīng)控制相同的危險(xiǎn)因素，不可將心腦疾病分割，積極實(shí)現(xiàn)心腦疾病同防同治。本研究提示臨床工作者應(yīng)注意心梗及腦梗患者出院后他汀類(lèi)藥物的依從性，對(duì)患者進(jìn)行健康教育、加強(qiáng)醫(yī)患溝通，使患者對(duì)藥物形成正確的認(rèn)識(shí)，并且，應(yīng)積極控制和改善其他影響藥物依從性的因素，如服藥種類(lèi)多、經(jīng)濟(jì)等，對(duì)其進(jìn)行干預(yù)措施，從而提高患者他汀類(lèi)藥物依從性；另外，心肌梗死和腦梗死二者有共同的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)，在臨床上，二者關(guān)系密切，因此，實(shí)現(xiàn)二者同防同治至關(guān)重要。但本研究仍有以下不足之處：①本研究為回顧性研究、且是電話(huà)隨訪(fǎng)，患者主觀(guān)認(rèn)識(shí)對(duì)研究結(jié)果影響較大；②本研究為小樣本量，單中心試驗(yàn)，存在較多的混雜因素及偏倚。未來(lái)可進(jìn)行門(mén)診隨訪(fǎng)，擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，以取得更有意義的結(jié)果。