王強(qiáng)，張湛，田如新，孟慶紅

(北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院臨床藥學(xué)室，北京 101300)

0 引言

感染性疾病的復(fù)雜性和抗菌藥物多樣性導(dǎo)致臨床在抗感染治療中對(duì)抗菌藥品遴選、用法用量等的制訂仍有不足之處，而臨床藥師可藥學(xué)角度協(xié)助臨床醫(yī)生制定用藥方案，促進(jìn)臨床安全合理用藥?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立包含藥學(xué)的相關(guān)專業(yè)人員組成專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，對(duì)臨床科室抗菌藥物進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)及培訓(xùn)。

我院已開展藥學(xué)會(huì)診數(shù)年，臨床藥師在感染性疾病會(huì)診中起到顯著作用?，F(xiàn)結(jié)合會(huì)診中的典型案例，按照藥師參與感染會(huì)診思路進(jìn)行闡述。

1 正確的診斷是合理用藥前提

在抗感染治療過程中，首先需依據(jù)感染疾病規(guī)律明確診斷和分析病原菌，再從后期實(shí)驗(yàn)結(jié)果獲得證實(shí)。但在病原學(xué)檢查方面，常見各種原因?qū)е滤蜋z標(biāo)本不合格問題，藥師需充分結(jié)合患者發(fā)病情況、發(fā)病場(chǎng)所、病灶、既往治療及用藥史進(jìn)行評(píng)估分析，推測(cè)其最可能的病原菌。

1.1 病例資料

患者，女，66歲，因咳嗽咳痰、喘憋以“慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺膿腫？等”收住入院，入院查體神清精神差，聽診雙肺濕羅音，T 37.8 ℃，R 22次/分，BP 123/73 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 6.74×109/L，N% 77%，CRP 32 mg/L；AST15 U/L，ALT10 U/L，CRE 60 umol/L；胸部CT：左肺上葉前端實(shí)變影，雙側(cè)胸腔積液。Day 1：臨床初始抗感染方案頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5 g q12h。Day 4：患者感染癥狀未見改善，治療前痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)陰性，抗感染方案升級(jí)為頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5 g q12h聯(lián)合莫西沙星0.4g qd。Day 8：患者發(fā)熱，Tmax 38.1 ℃，WBC 6.21×109/L，N% 70%。臨床藥師會(huì)診，查體患者咳嗽咳痰，痰少而黏稠膠質(zhì)樣伴少量血絲，聽診左上肺呼吸音低、雙肺散在濕羅音，查閱患者外院病例示N%長期低于70%，建議抗感染覆蓋真菌，原抗感染方案聯(lián)用氟康唑 0.2 g qd，首劑加倍，臨床采納藥師意見。Day 13：藥師隨診，患者無發(fā)熱，喘憋較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT左肺上葉前端實(shí)變影較前好轉(zhuǎn)。

1.2 分析與體會(huì)

該患者痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)陰性導(dǎo)致臨床抗感染治療方案偏差，臨床藥師問診后可能和患者錯(cuò)誤咳痰留樣方式相關(guān)。依據(jù)《2016臺(tái)灣應(yīng)用抗真菌藥治療侵襲性真菌病指南》[1]，該患者雖無微生物學(xué)證據(jù)，但患者入院持續(xù)發(fā)熱且院外實(shí)驗(yàn)室檢查示60天內(nèi)出現(xiàn)N%下降，發(fā)病危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)；咳嗽咳痰，痰中帶血絲，胸部CT左上肺實(shí)變影，持續(xù)發(fā)熱大于96 h且經(jīng)積極抗生素治療無效，發(fā)病特征≥2項(xiàng)。該患者真菌感染可進(jìn)行擬診斷，患者抗真菌治療5天后，感染癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查均較前轉(zhuǎn)歸，說明患者真菌感染診斷成立。

2 藥敏報(bào)告解讀與分析是合理用藥依據(jù)

在抗感染治療中藥敏結(jié)果緊密關(guān)系臨床治療方案，但常見藥敏選用藥物恰不在醫(yī)院藥品目錄。目前參考的臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中，藥敏測(cè)試藥物均具備代表性和預(yù)測(cè)性，而未列入品種則多為天然耐藥[2]。藥師在參與感染會(huì)診過程中，需要熟練掌握藥敏試驗(yàn)報(bào)告及指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)結(jié)合患者臨床癥狀對(duì)報(bào)告結(jié)果解讀和分析。

2.1 病例資料

患者，男，82歲，1周前進(jìn)食油膩后出現(xiàn)上腹部疼痛，伴咳嗽咳痰(白粘痰)，以“膽囊炎、肺部感染等”收住入院。入院查體神情精神弱，咳嗽咳痰，聽診雙肺下葉背段濕羅音，T 37.5℃，R 19次/分，BP 134/72 mmHg。Day 1：患 者 體 溫 可，WBC 11.6×109/L，N% 73.8%，CRP 13.3 mg/L；TBIL 18.8 μmol/L， AST 21.0 U/L，ALT 13.0 U/L，CRE39 μmol/L；胸部CT左下肺散在斑片影，雙肺間質(zhì)性病變；上腹部CT示慢性膽囊炎急性發(fā)作；臨床禁食、營養(yǎng)支持、抗感染治療?；颊咔嗝顾仄ぴ囮栃?，初步抗感染方案頭孢唑肟鈉2 g q12h。Day 3：患者體溫可，咳嗽咳痰加重，上腹部疼痛較前改善，WBC 12.4×109/L，N% 76.8%，CRP 10.2 mg/L；痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)多重耐藥金黃色葡萄球菌(ESBL+)，藥敏示克林霉素、青霉素、復(fù)方磺胺、紅霉素、左氧氟沙星耐藥，苯唑西林、阿莫西林克拉維酸鉀、萬古霉素、利福平敏感。臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診，翻閱病例，查看病人后建議： (1)抗感染停用頭孢唑肟鈉，更改為頭孢西丁2g q8h；(2)加強(qiáng)化痰。Day 6：藥師隨診，患者感染癥狀好轉(zhuǎn)。

2.2 分析與體會(huì)

在未獲知病原菌前，臨床依據(jù)患者感染灶及實(shí)驗(yàn)室檢查經(jīng)驗(yàn)性給予三代頭孢抗感染。入院3天后微生物結(jié)果示多重耐藥金黃色葡萄球菌(ESBL+)，青霉素、喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、克林霉素類藥物均耐藥，但是苯唑西林敏感，依據(jù)CLSI文件CLSI M100-S25中預(yù)測(cè)用藥概念，預(yù)測(cè)該藥對(duì)頭霉素及β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物敏感，考慮患者青霉素陽性，阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢噻哦舒巴坦鈉等藥物均禁用，臨床藥師依照醫(yī)院現(xiàn)有品種故推薦頭孢西丁，同時(shí)結(jié)合藥物PK/PD參數(shù)，建議用法用量為2 g q8h。

3 結(jié)合患者個(gè)體狀態(tài)用藥是安全保障

肝腎功能減退、老年人、新生兒、妊娠期、哺乳期等特殊人群用藥較易關(guān)注。病情復(fù)雜、并發(fā)癥較多的感染患者亦需充分結(jié)合患者的生理指標(biāo)，制訂個(gè)體化用藥方案，降低并發(fā)癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。如低鉀血癥患者避免使用莫西沙星；患有腦或脊髓發(fā)生病變患者禁用硝基咪唑類；凝血指標(biāo)或血小板減少具有出血傾向患者慎用頭孢哌酮/舒巴坦、拉氧頭孢等。

3.1 病例資料

患者，男，69歲，腦梗死6年，5天前無明顯誘因右側(cè)肢體活動(dòng)不利較前加重，進(jìn)食減少，飲食發(fā)嗆，以“腦梗死、肺部感染等”收住腦病科病房。入院查體患者神情，咳嗽咳痰(白粘痰)，不完全性運(yùn)動(dòng)失語，右側(cè)中樞性面癱，聽診右肺散在濕羅音，頭部CT多腔隙腦梗塞，胸部CT示右肺下葉背段實(shí)變影。T 36.5℃，R 18次/分，BP 120/75 mmHg。Day 1：患者無發(fā)熱，偶見咳嗽咳痰，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 6.8×109/L，N% 79.6%；AST 13.0 U/L，ALT 21.0 U/L，CRE 103 umol/L，青霉素皮試結(jié)果陽性，初步抗感染方案拉氧頭孢鈉2 g q12h。Day 5：患者臨床癥狀同前，痰培養(yǎng)結(jié)果示擬脆弱桿菌、大腸埃希菌，WBC 3.4×109/L，N% 84.8%，CRP 11.2 mg/L；治療方案不變。Day 9：患者感染癥狀未見明顯改善，復(fù)查CT實(shí)變影未見明顯吸收，WBC 4.4×109/L，N% 87.4%，CRP 23.9mg/L；AST 16.0 U/L，ALT 14.0 U/L，CRE 91 umol/L，臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診，翻閱病例，查看病人后建議：(1)患者入院后WBC持續(xù)下降，暫時(shí)停用馬來酸桂哌奇特注射液；(2)抗感染方案停用拉氧頭孢，更改為莫西沙星0.4 g qd聯(lián)合克林霉素0.3 g q8h，臨床采納藥師意見。Day 14：藥師隨診，患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，聽診右肺濕羅音較前改善，WBC 6.4×109/L，N% 72.4%，CRP 8.9 mg/L。

3.2 分析與體會(huì)

患者初始抗感染方案9天WBC持續(xù)下降，但臨床癥狀及影像學(xué)檢查未見改善故排除感染轉(zhuǎn)歸。翻閱病例并結(jié)合文獻(xiàn)[3-4]，初步推斷WBC下降可能和馬來酸桂哌齊特注射液藥品不良反應(yīng)(ADR)相關(guān)，停藥5天后患者WBC值較前升高，驗(yàn)證ADR導(dǎo)致的WBC下降的推測(cè)。患者病原學(xué)結(jié)果示厭氧菌和G-桿菌，拉氧頭孢抗菌譜對(duì)以上微生物均有覆蓋，但使用9天后患者感染癥狀未見轉(zhuǎn)歸，考慮藥物對(duì)病原菌不敏感建議更改抗感染方案。由于患者青霉素皮試陽性且合并腦部疾病，青霉素類及硝基咪唑類抗菌藥均禁用，依據(jù)患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查參考文獻(xiàn)和指南[5]建議抗感染方案調(diào)整為莫西沙星聯(lián)合克林霉素。

4 結(jié)合抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案

有效的抗感染治療需基于PK/PD相結(jié)合制定，時(shí)間依賴性藥效取決于血藥溶度超過最低抑菌溶度，一般認(rèn)為T＞MIC時(shí)間應(yīng)大于40%-50%給藥間隔時(shí)間；濃度依賴性抗菌藥的藥效主要取決于Cmax/MIC和AUC24/MIC比值，輕中度感染Cmax/MIC比值需達(dá)到4-8，嚴(yán)重感染時(shí)8以上為宜[6-7]。

4.1 病例資料

患者，男，60歲，患者截癱，大小便失禁，一周前無明顯誘因反復(fù)體溫升高，以“泌尿系感染、截癱等”收住外科病房。入院查體患者神情，骶尾部正中及左臀近肛門處分別可見7cm×5cm×2cm、3cm×4cm×3cm大小皮膚破潰，左足外踝處可見2cm×2cm大小壓瘡，深約0.5 cm，瘡面肉芽色淡紅失活，T 38.5℃，R 19次/分，BP 125/80 mmHg。Day 1：實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 14.9×109/L，N%80.8%，CRP 32.0mg/L；尿 常 規(guī) 濁 度(+)；AST 12.2U/L，ALT 15.2U/L， CRE 31umol/L，補(bǔ)充診斷皮膚感染，初始抗感染方案為頭孢唑肟鈉 2 g q8h。Day 3：患者發(fā)熱Tmax38.1 ℃，尿微生物培養(yǎng)示多重耐藥大腸埃希菌ESBL(+)，哌拉西林他唑巴坦敏感；皮膚分泌物培養(yǎng)示溶血鏈球菌，均敏感?？垢腥痉桨父臑檫呃髁炙虬吞?.375 g q12h。Day 7：患者發(fā)熱Tmax 38.0 ℃，WBC 10.7×109/L，N% 83.20%，CRP 23.0 mg/L； AST 14.0 U/L，ALT 14.0 U/L，CRE 57 umol/L，臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診，翻閱病例查看病人建議：依據(jù)患者eGFR 101.0 mL/min， 建議抗感染方案更改為哌拉西林他唑巴坦3.375 g q8h， 其余治療方案不變，臨床采納藥師意見。Day 10：藥師隨診，患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室較前轉(zhuǎn)歸。

4.2 分析與體會(huì)

該患者診斷為泌尿系統(tǒng)感染、皮膚感染，依據(jù)病原學(xué)檢查臨床遴選哌拉西林他唑巴坦，臨床遴選適宜藥物但患者療效仍不佳。依據(jù)時(shí)間依賴性抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)，哌拉西林他唑巴坦的藥效主要取決于血藥溶度大于最低抑菌溶度時(shí)長，同時(shí)結(jié)合病原學(xué)結(jié)果，藥師建議繼續(xù)當(dāng)前哌拉西林他唑巴坦方案，但給藥頻次由q12h變更為q8h，3天后患者感染癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查見轉(zhuǎn)歸。

5 藥源性疾病鑒別診斷

抗菌藥物導(dǎo)致肝腎損傷、皮疹、神經(jīng)癥狀等在臨床容易判斷，但藥物熱、白細(xì)胞減少等毒副作用常被誤認(rèn)為原有疾病的加重或轉(zhuǎn)歸，對(duì)臨床療效評(píng)估產(chǎn)生干擾，藥師需熟練掌握不同抗菌藥物特點(diǎn)，以便對(duì)原發(fā)疾病和藥源性疾病進(jìn)行鑒別診斷。

5.1 病例資料

患者，男，63歲，既往腦梗死后左側(cè)肢體癱瘓長期臥床，3天前無明顯誘因尿痛、排尿不適、糊狀黑便，以“腦梗死、泌尿系感染、消化道出血等”收住入院。入院查體患者嗜睡，聽診雙肺呼吸音清，T 39.2 ℃，R 26次/分，BP 123/73 mmHg。Day 1：實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 21.7×109/L，N% 86.0%，CRP 128.0 mg/L；尿沉渣WBC 60.6 /uL，細(xì)菌計(jì)數(shù)276.8 /uL，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1122 /uL；AST 28.5 U/L，ALT 32.1 U/L，CRE 96 umol/L，BUN 8.32 mol/L。臨床止血、抑酸、營養(yǎng)支持、抗感染治療，初始抗感染方案乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.6 g qd。Day 2：患者鎖骨下中心靜脈置管處紅腫，局部滲液，Tmax 39.6℃，WBC 28.7×109/L，N% 88.0%，血培養(yǎng)：G+球菌，臨床診斷菌血癥，抗感染方案同前。Day 4：血培養(yǎng)藥敏示MRSA，Tmax 40.1 ℃，WBC 27.3×109/L，N% 87.0%，抗感染方案升級(jí)為萬古霉素1 g q12h聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉 1.5 g q12h。Day 8：患者感染癥狀及實(shí)驗(yàn)室較前轉(zhuǎn)歸，Tmax 38.2 ℃，WBC 16.3×109/L，N% 78.0%。Day 11-14：患者間斷高熱及寒戰(zhàn)，Tmax 40.3 ℃，臨床對(duì)癥處理。Day 15：臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診，查體患者精神低迷，聽診呼吸音清，T 39.1 ℃， WBC 10.3×109/L，N% 73.0%，尿沉渣未見異常，臨床藥師建議停用萬古霉素，加用替考拉寧 400 mg q12h ivgtt×3次后維持劑量400 mg qd，其余治療方案不變，臨床采納藥師意見。Day 17：藥師隨診，患者Tmax 37.2℃，WBC 9.41×109/L，N% 71.0%，未再出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)。

5.2 分析與體會(huì)

患者抗感染方案調(diào)整為萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉后，Day 8-10期間臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查均較前好轉(zhuǎn)，但在Day 11-14期間患者再次出現(xiàn)不定期高熱及寒戰(zhàn)，查看病例推測(cè)以上癥狀可能有兩原因：混合感染并出現(xiàn)耐藥菌、藥物熱，考慮患者實(shí)驗(yàn)室檢查較前轉(zhuǎn)歸且聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和萬古霉素抗菌譜覆蓋了G+菌、G-菌且，排除患者混合感染的可能性。同時(shí)依據(jù)文獻(xiàn)[8-9]，該患者藥源性發(fā)熱的可能性大，患者抗菌藥物調(diào)整后未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，驗(yàn)證了之前藥物熱的判斷。

6 討論

綜上，臨床藥師參與感染會(huì)診除了必須具備扎實(shí)的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，還須不斷豐富臨床知識(shí)和臨床實(shí)踐，治療過程中關(guān)注每個(gè)環(huán)節(jié)，保障臨床治療的安全性和有效性。為此，本文根據(jù)本院藥師參與的感染會(huì)診實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)分析藥學(xué)會(huì)診思路。藥師參與感染會(huì)診過程中，首先需明確診斷，確定感染灶和病原菌；然后依據(jù)診斷和患者個(gè)體化情況遴選藥物，結(jié)合藥物PK/PD參數(shù)確定最佳療效用法用量；密切關(guān)注評(píng)估臨床療效和藥物不良反應(yīng)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。實(shí)踐表明，在具備豐富的知識(shí)儲(chǔ)備和臨床實(shí)踐前提下，采用規(guī)范化藥學(xué)會(huì)診思路，才能取得了較好的藥學(xué)會(huì)診效果。