王詠麗 李紅梅 佟欣 呂小紅 張霞 劉紅梅

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼的有效性和安全性。 方法 按Cochrane系統(tǒng)評價方法，檢索Pubmed、Cochrane圖書館、CBM、CNKI、VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，納入氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼的隨機對照研究，時間從2010年1月至2020年1月進行Meta分析，采用RevMan5.3軟件。 結果 共納入7篇隨機對照試驗，共659例受試者，其中干預組336例，對照組323例。Meta分析結果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液在淚膜破裂時間[MD=3.11，95%CI（2.28～3.93），P<0.00001]、淚液分泌試驗[MD=1.63，95%CI（0.28～2.98），P<0.05]、角膜熒光素染色[MD=-1.01，95%CI（-1.61～0.42），P<0.001]、總有效率[MD=5.34，95%CI（2.57～11.09），P<0.00001]等方面更優(yōu)。兩組均無嚴重的不良反應。 結論 氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥優(yōu)于單獨用玻璃酸鈉滴眼液。

[關鍵詞] 干眼癥;氟米龍;玻璃酸鈉;人工淚液;Meta分析

[中圖分類號] R777.34? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）30-0018-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes. Methods According to the Cochrane systematic review method， Pubmed， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang and other databases were searched， and the randomized controlled studies of fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes were included. The study period was from January 2010 to January 2020. Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results A total of 7 randomized controlled trials with 659 subjects were included，including 336 subjects in the intervention group and 323 subjects in the control group. According to the meta-analysis results，the combination treatment of fluorometholone eye drops and sodium hyaluronate eye drops showed superior performance in terms of tear film break-up time [MD=3.11，95%CI （2.28-3.93）， P<0.00001]， tear secretion test [MD=1.63，95%CI （0.28-2.98），P<0.05]， corneal fluorescein staining [MD=-1.01，95%CI （-1.61-0.42），P<0.001] and total effective rate [MD=5.34，95%CI （2.57-11.09）， P<0.00001]. There were no serious adverse reactions in the two groups. Conclusion The effect of Flumetholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops is better than that of sodium hyaluronate eye drops alone in the treatment of dry eyes.

[Key words] Dry eyes; Fluorometholone; Sodium hyaluronate; Artificial tears; Meta-analysis

在互聯(lián)網(wǎng)時代，人們的生活離不開電子產(chǎn)品，而隨著智能手機、電腦等的普及，干眼癥的患者迅速增長，并趨于年輕化。干眼的主要治療方式是藥物治療，常用的藥物有人工淚液、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等。隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，干眼的治療方法很多，但對于氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液的研究卻沒有系統(tǒng)的評估。本研究將對上述大量研究進行數(shù)據(jù)收集及整理，通過對數(shù)據(jù)的研究，為氟米龍滴眼液與玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合治療干眼癥提供有力證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型? 氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象? 符合具有干眼癥的癥狀和體征特點，通過檢查確定為干眼癥[1]。

1.1.3 干預措施? 對照組單獨使用玻璃酸鈉滴眼液;觀察組使用氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療。

1.1.4 結局指標? 淚膜破裂時間、淚液分泌試驗、角膜熒光素染色、總有效率。

1.1.5 排除標準? ①非臨床研究（綜述、動物實驗等）;②研究數(shù)據(jù)與本研究內(nèi)容無關的研究;③研究數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)無法收集;④兒童干眼;⑤內(nèi)容相似研究文獻。

1.2方法

檢索PubMed、CBM、CNKI、VIP 和萬方等數(shù)據(jù)庫，搜集氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的文獻，收集數(shù)據(jù)時間為2010年1月至2020年1月。本研究收集方式以搜索主題詞和關鍵詞為主。其中主題詞為干眼癥、角結膜干燥癥、人工淚液、氟米龍、玻璃酸鈉等。對所有文獻進行質(zhì)量評價，如果意見分歧則評價組集體展開討論作出裁定。參照Cochrane系統(tǒng)工作手冊5.3進行文獻質(zhì)量的評價，標準完全滿足為A級，部分滿足為B級，完全不滿足為C級。

1.3 數(shù)據(jù)的處理及分析

本研究數(shù)據(jù)處理主要采用RevMan5.3軟件。納入文獻之間存在的異質(zhì)性，對存在異質(zhì)性的研究（I2≥50%）運用隨機效應模型;對異質(zhì)性較小的研究（I2≤50%）運用固定效應模型。對連續(xù)性變量采用均數(shù)加減標準差表示，統(tǒng)計指標制作森林地圖;對二分類變量采用相對危險度，并制作森林圖。

2 結果

2.1 搜集文獻概況

本研究共在數(shù)據(jù)庫中查到236篇與干眼癥相關文獻，通過閱讀研究文獻的題目、摘要、全文，最終被納入研究7篇。納入研究的流程見圖1。

2.2 基本特征

總共納入7篇研究文獻，患者共有659例，其中干預組336例，對照組323例。收集到的文獻中干預周期范圍在12周內(nèi)。5篇報道是否存在不良反應。2篇報道進行隨訪。1篇報道接受基金支持。納入研究的基本特征見表1。

2.3質(zhì)量評價

納入的文獻組間平衡，基線基本一致。但所有研究未提及采用分配隱藏，1項研究報告采用盲法，有6項研究報告患者的知情同意。所有研究報告結局指標、研究質(zhì)量評價見表2;偏倚風險見封三圖1～2。

2.4 療效分析

2.4.1 淚膜破裂時間在療程結束后數(shù)據(jù)分析? 納入的7項研究有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=90%，P<0.00001），對效應量采用隨機效應模型進行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉在淚膜破裂時間優(yōu)于單獨使用玻璃酸鈉[MD=3.11，95%CI（2.28～3.93），P<0.00001]。見圖2。

2.4.2 基礎淚液分泌試驗在療程結束后對比分析? 納入的7項研究有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=97%，P<0.00001），對效應量選用隨機效應模型進行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結果顯示，在基礎淚液分泌方面，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉比單獨使用玻璃酸鈉有統(tǒng)計學差異[MD=1.63，95%CI（0.28～2.98），P<0.05]。見圖3。

2.4.3 角膜熒光素染色在療程結束后進行FL的測定? 納入的5項研究有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=94%，P<0.00001）。對效應量選用隨機效應模型進行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉更能減輕角膜上皮的損傷[MD=-1.01，95%CI（-1.61～0.42），P<0.001]。見圖4。

2.4.4有效率? 對3項研究行異質(zhì)性檢驗（I2=0%，P=0.75），提示各研究無統(tǒng)計學差異，對效應量選用固定效應模型進行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉療效更好[MD=5.34，95%CI（2.57～11.09），P<0.00001]。見圖5。

2.4.5 安全性? 納入5項研究報道不良反應，有結膜充血、異物感、眼癢、眼壓升高等，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4.6 敏感性分析? 以淚膜破裂時間為指標進行敏感性分析，對納入研究逐一剔除后，結果未發(fā)生改變。表明研究結果的可靠。

3 討論

干眼癥的發(fā)病機制較為復雜，目前認為發(fā)病因素最主要的是炎癥反應，炎癥會損傷患者眼表的上皮細胞、淚腺及瞼板腺等眼表組織[9]，患者淚液的滲透壓升高，從而影響淚膜的穩(wěn)定性，這些改變又可引起自身的免疫反應[10]，從而導致炎癥反應加劇，加重干眼。因而抑制眼表炎癥是治療干眼癥的關鍵。本研究對氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液與單純使用玻璃酸鈉等治療干眼癥隨機對照研究的臨床療效進行對比分析。結果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉能延長干眼癥患者BUT和增加SIT，更好地促進角膜修復。氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉在總體療效上比單純使用玻璃酸鈉等更有優(yōu)勢。

玻璃酸鈉滴眼液是目前臨床上治療干眼癥的常用藥物之一，玻璃酸鈉滴眼液是一種線性多糖，屬于天然高分子化合物，具有強的親水性、較好的黏彈性，滴入眼中具有穩(wěn)定淚膜，防止角膜、結膜的干燥，從而對角膜起保護作用[11]，其還能與纖維連接蛋白結合，加速角膜上皮細胞的粘附和延展，可促進損傷的角膜上皮愈合[4]。Johnson等[11]研究結果顯示，局部使用皮質(zhì)類固醇激素治療使患者癥狀嚴重程度顯著降低，HLA-DR（免疫活性標志物）陽性細胞減少，結膜杯狀細胞增加，表明這可能與減少結膜上皮細胞炎癥介質(zhì)有關。大量的臨床研究和實踐發(fā)現(xiàn)，干眼癥的炎癥反應有多種細胞因子的參與，主要包括白細胞介素[12]、表皮細胞因子、腫瘤壞死因子、細胞間粘附分子等[13-14]。而糖皮質(zhì)激素可以抑制上述炎癥因子的合成，下調(diào)促炎介質(zhì)，誘導淋巴細胞凋亡[15-16]等途徑，達到抑制眼表炎癥的目的。氟米龍是一種中效糖皮質(zhì)激素，由于其穿透性差、代謝快，且代謝產(chǎn)物無毒性，因而對眼壓影響小，使得氟米龍成為臨床治療干眼最常見的糖皮質(zhì)激素藥物[17]。

本研究的局限性：①納入的7篇學術文獻全部為中文文獻，質(zhì)量等級均被評為B級;②2篇研究說明隨機序列方法，但所有研究均未報道是否采用分配序列隱藏，可能存在選擇偏倚;③由于不同研究對象干眼的嚴重程度及病因不同，可能是異質(zhì)性的來源，但由于不同嚴重程度及病因的研究過少，未進行亞組分析;④對沒有發(fā)表的文獻未進行檢索，且文獻較少，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼有更好的療效，但受研究的質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結論需開展更高質(zhì)量研究予以驗證。

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（收稿日期：2021-05-06）