陳婷婷，易桂生

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科，廣西 桂林 541000)

1 CVA 的概述

咳嗽變異性哮喘(CVA)是以慢性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘?；颊叱３Ｖ挥锌人员憩F(xiàn)，且以反復(fù)咳嗽起病，無明顯喘息及氣促等表現(xiàn)，但有氣道高反應(yīng)性，但是其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明的研究[9]。目前，對CVA 的發(fā)病機(jī)制的了解還不夠清晰，一些研究者認(rèn)為CVA 的發(fā)病機(jī)制與多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)共同參與的氣道慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)系，它能導(dǎo)致氣道局部反應(yīng)性增高，引起可逆性的氣道阻塞[10]?？人宰儺愋韵c哮喘在發(fā)病機(jī)制方面具有一定的相似性，而這其中，咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制，與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、變異性致敏源、呼吸道受體敏感性以及氣道重構(gòu)均擁有著緊密的聯(lián)系[11]。

2 MMP-9 的生物學(xué)特性

MMP-9 的另一種名稱為明膠酶B，是基質(zhì)金屬蛋白酶兩種明膠酶中的一種(另外一種叫MMP-2),mmp-9 的分子量大約92KD[12]。MMP-9 是MMPs 家族的一種蛋白酶，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的，其中最主要的為巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，其余細(xì)胞包括(上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)，它們是氣道壁重塑和細(xì)胞外基質(zhì)代謝的關(guān)鍵細(xì)胞[13-15]。MMP-9 基因位于染色體20q11.2-q13.1 上，一種已被證明與支氣管高反應(yīng)性和特異性敏化相關(guān)的位置[16][17]。因MMP-9 其蛋白結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，它的底物也有許多種類，包括明膠、彈性蛋白、Ⅳ型膠原、V型膠原和粘結(jié)蛋白、P物質(zhì)等，mmp-9 能夠裂解變性膠原和4型膠原，變性膠原和4 型膠原是基底膜的主要構(gòu)成部分，在啟動裂解的這一過程中，可以使得淋巴細(xì)胞以及其他白細(xì)胞離開血液循環(huán)及淋巴循環(huán)進(jìn)入病變局部，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，使得炎癥得以產(chǎn)生。

3 MMP-9 與CVA

3.1 MMP-9 與CVA 氣道慢性炎癥

根據(jù)研究表明所有炎癥性疾病中MMPs 表達(dá)均有升高，由此來探討MMP-9 在炎癥相關(guān)疾病中作用，無論是從體外試驗(yàn)還是進(jìn)展到模擬人類疾病過程的小鼠模型實(shí)驗(yàn)，都發(fā)現(xiàn) MMPs具有多種功能，包括防護(hù)、損傷、炎癥及修復(fù)等。MMP-9 調(diào)節(jié)自身的物理屏障，控制炎癥介質(zhì)(例如細(xì)胞因子和趨化因子)，并在炎癥組織中形成趨化因子梯度變化，以使得白細(xì)胞向病變的遷移，進(jìn)而加重炎癥的形成。根據(jù)實(shí)驗(yàn)表明，小鼠缺乏MMP-9因子會引起變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道炎癥，增加嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5 等細(xì)胞因子的表達(dá)水平。CVA發(fā)病機(jī)制中最重的一個節(jié)點(diǎn)就是輔助性T 淋巴細(xì)胞亞群功能紊亂，CD4+T 淋巴細(xì)胞有兩個主要亞群，分為Th1 和Th2，二者在正常人體內(nèi)呈平衡狀態(tài)，分別具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染和抗變態(tài)反應(yīng)的作用，Th2 細(xì)胞主要分泌的因子有 IL-4、IL-5 和IL-3等，其中我們了解到IL-4 是Th2 細(xì)胞的自分泌生長因子，具有炎癥趨化因子的作用，IL-4 可促使 B 淋巴細(xì)胞合成免疫球蛋白(IgE)和使得Th0 細(xì)胞進(jìn)一步分化成Th2 細(xì)胞，可引起肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-選擇素(E-selectin)表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤[18]。同時IL-4 也可以增加TGF-β 表達(dá)，TGF-β 又可以刺激MMP-9 的生成[19]。另外，呼吸道粘膜中的B 淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生具有變應(yīng)原性質(zhì)的IgE。它與肥大細(xì)胞表面產(chǎn)生的高親和力受體以及嗜酸性粒細(xì)胞表面產(chǎn)生的低親和力受體結(jié)合，導(dǎo)致氣道內(nèi)膜肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞被激活釋放炎癥介質(zhì)、脫顆粒等物質(zhì)，導(dǎo)致支氣管痙攣，局部血管通透性增加，氣道炎癥和氣道反應(yīng)性增強(qiáng)，從而誘發(fā)哮喘發(fā)作。IL-4 是一種白介素，是B 淋巴細(xì)胞活化和增殖過程中產(chǎn)生IgE 的必要因素。該因子的異常增加會導(dǎo)致IgE 的過量產(chǎn)生，從而加劇I 型過敏，并誘發(fā)或加劇支氣管哮喘的發(fā)作或發(fā)作[20]。

3.2 CVA 氣道高反應(yīng)性

氣道高反應(yīng)性(AHR)是指氣道對一系列刺激因素(如食物、藥物、空氣中各種致敏原等)刺激時所呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，目前更多認(rèn)識是持續(xù)性的慢性氣道炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性最重要的發(fā)病機(jī)制。當(dāng)氣道受到過敏原或其他刺激后，在多種炎癥細(xì)胞 (如巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞)、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同反應(yīng)下，氣道上皮和上皮內(nèi)神經(jīng)會受到損害而導(dǎo)致AHR[21]。2013 年美國胸科學(xué)會關(guān)于支氣管收縮臨床表現(xiàn)實(shí)踐指南指出，深吸氣時支氣管擴(kuò)張效應(yīng)喪失可能是過敏性哮喘中氣道高反應(yīng)性的發(fā)病機(jī)制，這表明哮喘的AHR 可能與深度吸入期間支氣管擴(kuò)張的喪失有關(guān)。支氣管擴(kuò)張取決于氣道平滑肌伸展的能力。哮喘氣道平滑肌具有固有能力，可隨著收縮刺激逐漸減弱而保持縮短，從而導(dǎo)致氣道持續(xù)狹窄[22]。

3.3 MMP-9 與CVA 氣道重塑

3.3.1 氣道重塑機(jī)制

氣道重塑的病理變化包括氣道上皮假分層結(jié)構(gòu)受損，腺體肥大，上皮下網(wǎng)狀基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)增加，平滑肌肥大和血管生成。氣道基底膜增厚是氣道重塑的特征性變化。大量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白在上皮下沉積會導(dǎo)致纖維化。這是氣道重塑的重要部分?；|(zhì)金屬蛋白酶是一組具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白酶家族，負(fù)責(zé)ECM 的重塑。它可以選擇性降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，其中最重要的是MMP-9[23]?？傊?，氣道重塑始于其主要特征，即咳嗽變異性哮喘的早期。根據(jù)氣道重塑的存在和程度，可以預(yù)測咳嗽變異性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，并評估其存在和嚴(yán)重程度。預(yù)測其預(yù)后。吸入類固醇可能不會干擾哮喘氣道重塑，或者氣道重塑患者可能需要不同的治療方法。

3.3.2 mmp-9 與氣道重塑的關(guān)系

MMP-9 作為MMPs 的重要成員之一，MMP-9 可以有效降低膠原蛋白，膠原蛋白是內(nèi)皮基底膜的主要成分，它導(dǎo)致內(nèi)皮的屏障功能下降。從而破壞基底膜的結(jié)構(gòu)，引起氣道重塑。ECM 合成和分解代謝之間存在動態(tài)平衡。MMP-9 可以分解ECM，例如IV 型膠原和纖連蛋白。它的抑制劑TIMP-1 抑制MMP-9，引起基質(zhì)沉積，并按比例釋放兩種以維持ECM 穩(wěn)定性。如果ECM 沉積物的動態(tài)平衡不平衡，則會導(dǎo)致上皮下纖維化[24]。Barbaro 等研究了呼出氣冷凝物中MMP-9 的表達(dá)與第一秒鐘呼氣量之間的相關(guān)性，并證實(shí)在不同的哮喘表型中MMP-9 的釋放程度不同。在急性哮喘發(fā)作期間，氣道可塑性增加，mmp-9 表達(dá)進(jìn)一步增加，它可用作哮喘持續(xù)氣道重塑的標(biāo)志物。MMP-9 的表達(dá)與哮喘患者的肺功能呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者已經(jīng)提出，MMP-9 可用于評估哮喘的嚴(yán)重程度并監(jiān)測氣道重塑，基膜增厚出現(xiàn)在兒童哮喘的早期甚至發(fā)病之前[25-26]。有人提出檢測MMP-9 可用于評估哮喘早期的氣道重塑和哮喘。在哮喘患兒中，MMP-9 基因37 末端變異的DNA 測序在基因水平上也證實(shí)了MMP-9 作為哮喘的預(yù)測生物標(biāo)志物很有價(jià)值。闡述了MMP-9可用作哮喘氣道重塑的生物標(biāo)志物的重要意義，它能評估哮喘氣道重塑的程度，并且可用于哮喘的臨床診斷，治療和評估。

4 結(jié)語

咳嗽變異性哮喘是緩慢而持續(xù)性進(jìn)行的，其機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，包括多種細(xì)胞綜合引起的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性作用與ECM 降解有關(guān)的氣道重塑相互作用。MMP-9 作為酶類可以對ECM 的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，參與氣道炎癥的因子分泌過程及與細(xì)胞因子的相互作用。對 MMP-9 更深入的研究有助于為CVA 的診治提供參考。