黃廷讀

田東縣人民醫(yī)院，廣西 百色 531500

肺炎支原體是引發(fā)兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要危險(xiǎn)因素。飛沫是其主要的傳播途徑，肺炎支原體肺炎一年四季皆可發(fā)生，以5~9歲年齡階段小兒為發(fā)病高峰，且發(fā)病率呈低齡化發(fā)展態(tài)勢(shì)[1]。肺炎支原體侵入機(jī)體后可黏附至呼吸道黏膜表面，并從上呼吸道逐步延伸至下呼吸道，可誘發(fā)氣管炎、喉炎及支氣管炎等。目前藥物治療肺炎支原體肺炎具有較強(qiáng)的可選擇性，但小兒與成人相較，其具有特殊的機(jī)體狀態(tài)，故此根據(jù)肺炎支原體肺炎小兒的實(shí)際病情及生理特征制定針對(duì)性的用藥方案對(duì)優(yōu)化臨床療效及疾病預(yù)后有著積極的現(xiàn)實(shí)意義，如何選取適宜的治療藥物是廣大臨床研究人員及患兒家長(zhǎng)重點(diǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題[2]。肺炎支原體缺失肽聚糖細(xì)胞壁，因此對(duì)青霉素類、頭孢素類等可影響細(xì)胞壁合成的抗菌藥物無(wú)敏感性，但四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、喹諾酮類等抗菌藥物有助于阻滯蛋白質(zhì)合成，常用于肺炎支原體感染治療，以達(dá)到減少病程、保障治療效果的目標(biāo)?，F(xiàn)綜述藥物治療小兒肺炎支原體肺炎的研究進(jìn)展。

1 西藥治療

1.1 抗生素

1.1.1 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是國(guó)內(nèi)外指南推薦臨床治療小兒肺炎支原體肺炎的首選藥物，阿奇霉素、羅紅霉素、紅霉素等是臨床常見的大環(huán)內(nèi)酯類藥物[3]。第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素較難與水相溶，置于酸性條件下缺乏良好穩(wěn)定性，同時(shí)會(huì)進(jìn)一步影響生物利用度[4]；第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物基于第一代進(jìn)行優(yōu)化與完善，其中阿奇霉素在肺炎支原體肺炎臨床治療中運(yùn)用廣泛，其起效及吸收速度快，抗菌譜廣泛，經(jīng)口服用藥后，其于胃酸條件下有顯著穩(wěn)定性，且阿奇霉半衰期長(zhǎng)達(dá)70 h，是現(xiàn)今已知半衰期最長(zhǎng)的抗生素，用藥后可長(zhǎng)時(shí)間在組織中保持較強(qiáng)的血藥濃度，有文獻(xiàn)報(bào)道提出阿奇霉素在停藥3 d后，機(jī)體依然存在較高的藥物濃度，對(duì)控制致病菌耐藥性、減少藥物采用量具有一定的使用價(jià)值[5]。

抗生素序貫療法是一種新型的用藥模式，在早期干預(yù)中，靜脈滴注阿奇霉素，待病情穩(wěn)定后調(diào)整為口服方式。目前我國(guó)在阿奇霉素序貫療法的相關(guān)研究中，認(rèn)為該療法效果比常規(guī)的持續(xù)靜脈輸入阿奇霉素更為理想，且更加經(jīng)濟(jì)有效。有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，序貫療法有助于迅速改善支原體敗血癥，在短期內(nèi)即可緩解患者肺部癥狀，減少住院時(shí)間[6]。另外，序貫療法可預(yù)防長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注而引起感染，控制靜脈滴注所致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，針對(duì)紅霉素與阿奇霉素序貫療法的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，阿奇霉素療效明顯高于紅霉素，可有效改善小兒體征，減少治療時(shí)間，促進(jìn)預(yù)后。孫金平等[7]選取120例支原體肺炎患兒作為分析樣本，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)，與阿奇霉素序貫療法治療組對(duì)比,布地奈德、特布他林霧化吸入+阿奇霉素序貫療法組患兒的用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、呼氣峰值流速水平增長(zhǎng),且血清腫瘤壞死因子α、白介素8、白介素6、G-CSF與sB7-H3水平下降(P＜0.05)，同時(shí)患兒各項(xiàng)臨床癥狀消退時(shí)間與住院時(shí)長(zhǎng)均有明顯減少(P＜0.05)。

消化道癥狀是臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素較為多發(fā)的不良反應(yīng)，包括腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等，全身性過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、皮膚瘙癢等誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。故此，在臨床實(shí)際給藥過(guò)程中需嚴(yán)格執(zhí)行循序漸進(jìn)原則，在初期行小劑量用藥，結(jié)合支原體肺炎小兒的實(shí)際病況逐步調(diào)整給藥劑量，切實(shí)保障患兒的用藥安全性與可靠性[8]。但近年來(lái)由于抗生素使用泛濫，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在治療支原體肺炎中的作用與效果也隨之減弱，需引起相關(guān)研究人員的高度重視。

1.1.2 四環(huán)素類四環(huán)素類抗菌藥物可作用于核糖體，有利于阻滯蛋白質(zhì)合成，并可結(jié)合于細(xì)菌核糖體30 S亞基，促進(jìn)核糖體A位點(diǎn)和氨酰-tRNA結(jié)合阻斷，阻滯肽鏈擴(kuò)展而導(dǎo)致蛋白質(zhì)難以合成[9]。但四環(huán)素類抗菌藥物用于兒童治療中，易與處于形成階段的牙齒與骨骼中的沉積鈣進(jìn)行結(jié)合，從而引起牙齒黃染，使得釉質(zhì)發(fā)育不良，易產(chǎn)生齲齒，并且可能影響嬰幼兒骨骼生長(zhǎng)，因此不建議年齡＜8歲的兒童使用。

1.1.3 其他抗生素在《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南建議》(2013)中提出，對(duì)于伴有衣原體、肺炎支原體感染的重癥肺炎兒童，可予以頭孢噻肟或頭孢曲松聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物干預(yù)[10]。為此，肺炎支原體肺炎小兒若明確具備細(xì)菌感染證據(jù)，出現(xiàn)炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)波動(dòng)等現(xiàn)象，可適當(dāng)加行頭孢菌素類藥物。

喹諾酮類與氨基糖苷類藥物均可起到革蘭氏陰性菌的滅殺效果，在治療支原體感染所引起的相關(guān)疾病中有確切的抗菌療效。氨基糖苷類抗菌藥物由氨基環(huán)醇與氨基糖鏈接而成，用藥后可抑制微生物蛋白質(zhì)合成，繼而實(shí)現(xiàn)殺菌的目標(biāo)；喹諾酮類抗菌藥對(duì)分枝桿菌也可起到一定的治療效用，但需要注意的是，這兩類抗菌藥物均存在腎毒性，氨基糖苷類還具備耳毒性，故臨床中不建議采用上述藥物治療小兒肺炎支原體肺炎[11]。

1.2 激素

對(duì)于重癥肺炎支原體肺炎患兒可考慮根據(jù)情況給予抗生素聯(lián)合其他藥物的綜合用藥方式。糖皮質(zhì)激素是臨床改善炎癥的主要藥物，可發(fā)揮抗炎、抗免疫、抗過(guò)敏等作用，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素在聯(lián)合用藥的使用時(shí)機(jī)還沒有達(dá)成共識(shí)。江琰等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，與阿奇霉素治療組相比，甲潑尼龍+阿奇霉素組患者的最大肺活量、用力呼氣50%時(shí)瞬間流速、一秒用力呼氣容積、用力呼氣25%時(shí)瞬間流速較高,且其嗜酸性粒細(xì)胞與血清超敏C反應(yīng)蛋白水平較低，能夠顯著改善患者發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等不良表現(xiàn),由此可見早期使用糖皮質(zhì)激素治療肺炎支原體肺炎患兒，有利于改善其肺功能,減少嗜酸性粒細(xì)胞及機(jī)體炎性因子水平,具有明顯療效。腎上腺皮質(zhì)激素可抑制形成Ⅱ型干擾素，有效阻滯Th2細(xì)胞活化，同時(shí)緩解炎性部位血管擴(kuò)張，對(duì)減少淋巴細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞活化、白細(xì)胞浸潤(rùn)等有著一定價(jià)值[13]。

2 中藥治療

2.1 中藥湯劑

支原體肺炎在中醫(yī)中無(wú)具體病名，諸醫(yī)家依據(jù)該病的發(fā)病特征與臨床表現(xiàn)將其歸于不同的中醫(yī)學(xué)病名，涵蓋了“溫病”“肺炎喘嗽”“風(fēng)溫”等。近年來(lái)，中醫(yī)在診治肺炎支原體方面已逐步顯示出應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，在輔助中醫(yī)辨證治療后可獲得一定的臨床療效，特別是在調(diào)節(jié)癥狀，減緩咳嗽，減少病程方面有著顯著效用，但具體的應(yīng)用價(jià)值還有待深入探討[14]。清肺化痰湯、麻杏石甘湯、養(yǎng)陰清肺湯、清肺通絡(luò)湯等是當(dāng)前臨床治療小兒肺炎支原體肺炎的主要口服湯劑，石膏、甘草、麻黃、魚腥草、生杏仁、地龍、蘇子等是清肺通絡(luò)湯組方，在該基礎(chǔ)上可結(jié)合患兒的實(shí)際癥狀予以加減，如出現(xiàn)咽喉疼痛紅腫可增加射干、蟬蛻等，若口渴癥狀顯著則可加行天花粉、蘆根、葛根等。楊春等[15]提出麻杏石甘湯可以增強(qiáng)小兒支原體肺炎治療效果,抑制炎性反應(yīng),加強(qiáng)小兒免疫功能。狄雯雯等[16]經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散治療組的啰音、咳嗽消退時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、X線檢測(cè)恢復(fù)正常時(shí)間均顯著低于常規(guī)治療組(P＜0.05)，且在治療14 d后，麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散組患兒的血清IL-2水平顯著更高,而TNF-α、IL-6、IL-4指標(biāo)顯著降低(P＜0.05)，同時(shí)麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散組治療5 d后的血漿丙二醛顯著顯著較低,而超氧化物歧化酶指標(biāo)更高(P＜0.05)，另外在治療14 d后，麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散組患兒的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+顯著增長(zhǎng),CD8+顯著下降。

2.2 中藥針劑

中藥針劑也是現(xiàn)階段臨床用于治療小兒肺炎支原體肺炎的重要方式之一，包括炎琥寧、熱毒寧、痰熱清等。痰熱清注射液制作成分包括了連翹、山羊角、黃芩、金銀花、熊膽粉等，將黃芩作君藥，其可起到瀉火解毒、清熱燥濕作用[17]；山羊角和熊膽粉均作臣藥，發(fā)揮清熱解毒、化痰解痙之功；金銀花則作佐藥，連翹作使藥，二者聯(lián)用益于抑制與消滅多種病原微生物，以強(qiáng)化機(jī)體抗炎功能，繼而增加血清溶解酶水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[18-19]；該方可起到抑菌、抗驚厥、抗病毒等功效。當(dāng)前痰熱清注射液已被相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)其在治療小兒支原體肺炎方面具有一定效果。桅子、青蒿、金銀花等是主要的熱毒寧注射液成分，王琳琳等[20]選入了120例支原體肺炎(痰熱閉肺證)患兒進(jìn)行分析，經(jīng)過(guò)治療后發(fā)現(xiàn)，與紅霉素注射液組患兒相較，熱毒寧注射液+紅霉素注射液組的主癥、住院時(shí)間、體征完全消退時(shí)間均較低(P＜0.05)，同時(shí)熱毒寧注射液+紅霉素注射液組的中醫(yī)癥狀評(píng)分更為良好(P＜0.05)，提示了熱毒寧注射液+紅霉素對(duì)小兒支原體肺炎(痰熱閉肺證)進(jìn)行干預(yù)，其效果比單一應(yīng)用紅霉素注射液治療更具有優(yōu)勢(shì)。炎琥寧注射液主要由穿心蓮內(nèi)酯研制而成，其作為穿心蓮提取物，可以有效阻滯細(xì)菌、病毒等微生物生長(zhǎng)與復(fù)制，并有利于抑制毛細(xì)血管通透性提升，預(yù)防出現(xiàn)水腫癥狀，同時(shí)可抑制大量炎癥因子釋放，進(jìn)一步阻滯受內(nèi)毒素影響而引起發(fā)熱與炎癥等，可作為臨床改善反復(fù)發(fā)熱性疾病的治療藥物[21]。

3 中西藥聯(lián)合治療

近年來(lái)，單一應(yīng)用抗生素治療及對(duì)癥處理在治療肺炎支原體肺炎方面所取得的臨床療效不理想，且病情易反復(fù)發(fā)作，呈現(xiàn)遷延不愈的趨勢(shì)[22-23]。中西藥聯(lián)合治療有助于減少臨床病程，降低不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)感染后慢性咳嗽的改善效果明顯。

李立明等[24]分析了阿奇霉素與清肺通腑瀉痰湯聯(lián)合治療小兒支原體肺炎并發(fā)肺不張的作用，予以乳糖酸阿奇霉素干預(yù)，依據(jù)10 mg/(kg·d)的用量放置到250 mL氯化鈉注射液或是5%葡萄糖溶液中，行靜脈滴注，1次/d，持續(xù)用藥3 d，后調(diào)整為阿奇霉素片口服，10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療3 d后間歇4 d，持續(xù)用藥2周。同時(shí)在該基礎(chǔ)上加行清肺通腑瀉痰湯治療，組方包括6 g甘草，20 g虎杖，5 g炙麻黃，分別各取15 g茯苓、厚樸、生大黃、芒硝、全瓜蔞，以及各取10 g魚腥草、黃芩、杏仁、百部。1劑/d，早晚開水服藥，持續(xù)服用2周。經(jīng)過(guò)干預(yù)后發(fā)現(xiàn),清肺通腑瀉痰湯+阿奇霉素組的呼吸頻率及降鈣素原、血清hs-CRP、PCT、IL-6指標(biāo)均低于阿奇霉素組(P＜0.05),氧合指數(shù)、動(dòng)脈氧分壓、呼氣峰流速、OI均高于阿奇霉素組(P＜0.05)。鄧路丹等[25]對(duì)90例支原體肺炎患兒進(jìn)行觀察，采用五虎湯加減+阿奇霉素序貫治療的方式調(diào)節(jié)痰熱閉肺證支原體肺炎患兒的不良表現(xiàn),首先行靜脈滴注阿奇霉素，后行阿奇霉素干混懸劑，在此基礎(chǔ)上予以五虎湯加減，結(jié)合患兒的年齡階段、個(gè)體體質(zhì)辨證加減實(shí)際劑量,例如對(duì)于5~12歲患兒行全量服用,年齡＜5歲者則行用量減半。1劑/d,分早晚2次服用,100 mL/次,持續(xù)治療14 d。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患兒的CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+比單一行阿奇霉素序貫治療組更良好，同時(shí)IgM、IgG、IgA水平也更優(yōu)(P＜0.05)，此外阿奇霉素序貫治療組與聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.78%、8.89%,兩組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示了五虎湯加減+阿奇霉素序貫治療能夠阻滯炎性反應(yīng),增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,減少不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

綜上所述，肺炎支原體肺炎嚴(yán)重危及兒童的身心健康，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。目前小兒肺炎支氣管肺炎尚無(wú)統(tǒng)一的治療策略，探索具有個(gè)體化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的治療方式具有積極意義。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是現(xiàn)階段治療小兒肺炎支原體肺炎的主要藥物，但長(zhǎng)期使用進(jìn)一步加劇了耐藥性問(wèn)題，近年來(lái)中醫(yī)辨證療法已逐步運(yùn)用至肺炎支原體肺炎治療中，且中西藥治療也可取得確切療效，但目前結(jié)合療法尚欠缺統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)研究樣本量不足，缺乏高質(zhì)量的科研設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。因此今后還待持續(xù)加強(qiáng)與優(yōu)化中西藥醫(yī)的基礎(chǔ)實(shí)踐，通過(guò)大型的臨床研究，為藥物結(jié)合治療小兒肺炎支原體肺炎提供有效的臨床證據(jù)。