天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院（300480）劉冬梅

急性有機(jī)磷中毒中間綜合征的主要臨床癥狀為突觸后神經(jīng)肌肉接頭功能障礙所導(dǎo)致的肌無(wú)力、眼瞼下垂、面癱、通氣障礙性呼吸困難以及呼吸衰竭等，病情嚴(yán)重的可直接導(dǎo)致患者死亡，具有極高的病死率[1]。因此對(duì)于急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者應(yīng)該及時(shí)采取有效的診療措施，最大程度保障患者的生命安全。

1 急性有機(jī)磷中毒中間綜合征病因

正確認(rèn)識(shí)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征病因，有助于提高對(duì)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征的防治水平，目前學(xué)術(shù)研究中整體認(rèn)為急性有機(jī)磷中毒中間綜合征的發(fā)病主要與如下幾種毒物有關(guān)。一是劇毒類物質(zhì)，比如甲拌磷、對(duì)硫磷以及內(nèi)吸磷等；二是高毒類物質(zhì)，比如敵敵畏、甲基對(duì)硫磷以及甲胺磷等；三是中毒類物質(zhì)，比如樂(lè)果、倍硫磷以及除草磷等；四是低毒類物質(zhì)，比如辛硫磷以及碘硫磷等。已有研究表明劇毒類、高毒類以及中毒類物質(zhì)中毒患者較容易發(fā)生急性有機(jī)磷中毒中間綜合征。中毒途徑主要包括三種，分別為口服中毒、皮膚接觸以及呼吸道吸入，其中口服中毒患者急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)生率較高，并且口服毒性物質(zhì)劑量越多，越容易發(fā)生急性有機(jī)磷中毒中間綜合征[2]。對(duì)于中毒患者及時(shí)采取有效的胃腸道凈化措施，可以顯著降低急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)生率，比如通過(guò)持續(xù)胃腸引流，可以將患者黏膜皺襞等部位殘存的有機(jī)磷毒物有效清除，避免急性有機(jī)磷中毒中間綜合征的發(fā)生[3]。此外，有研究表明阿托品以及復(fù)能劑用量過(guò)大以及不足均有可能引發(fā)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征。

2 急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)病機(jī)制

近些年，學(xué)者們關(guān)于急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)病機(jī)制開(kāi)展了較為豐富的研究，但是尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，目前在學(xué)術(shù)研究中關(guān)于急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)病機(jī)制主要存在如下幾種觀點(diǎn)。一是煙堿樣乙酰膽堿能受體失敏學(xué)說(shuō)，該觀點(diǎn)認(rèn)為有機(jī)磷分子對(duì)于膽堿酯酶活力具有抑制作用，有機(jī)磷中毒患者乙酰膽堿在突觸間隙中會(huì)產(chǎn)生蓄積，這些乙酰膽堿會(huì)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)作用于突觸后膜，進(jìn)而導(dǎo)致突觸后膜終板區(qū)去極化以及煙堿樣乙酰膽堿能受體失敏，神經(jīng)信號(hào)在神經(jīng)肌肉接頭處傳遞發(fā)生障礙，導(dǎo)致患者產(chǎn)生骨骼麻痹癥。目前也有研究顯示急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者外周血淋巴細(xì)胞膜上的煙堿樣乙酰膽堿能受體特異性結(jié)合活力顯著提升，但是關(guān)于其分子機(jī)制目前依然有待于進(jìn)一步研究[4]。二是離子通道功能紊亂學(xué)說(shuō)，該觀點(diǎn)認(rèn)為有機(jī)磷分子會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處的鈣、鈉、鉀離子通道功能發(fā)生紊亂，鈣離子和鉀離子流量顯著下降，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處肌肉興奮性顯著下降，神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能發(fā)生異常。三是膽堿酯酶抑制學(xué)說(shuō)，有研究顯示急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者膽堿酯酶活性較低，因此認(rèn)為急性有機(jī)磷中毒中間綜合征主要是由于膽堿酯酶活性被抑制導(dǎo)致的。但是也有學(xué)者表示膽堿酯酶被抑制是急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)生的啟動(dòng)因素，而不是直接原因。四是氧自由基學(xué)說(shuō)，該觀點(diǎn)認(rèn)為有機(jī)磷中毒患者受到體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)影響其β-內(nèi)啡肽水平會(huì)顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺氧性損傷，最終引發(fā)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征。五是橫紋肌壞死學(xué)說(shuō)，這種觀點(diǎn)認(rèn)為有機(jī)磷中毒患者體內(nèi)腰大肌、腹直肌以及膈肌等橫紋肌均會(huì)存在不同程度的壞死，進(jìn)而導(dǎo)致膈肌麻痹，引發(fā)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征。

3 急性有機(jī)磷中毒中間綜合征診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者胰腺膽堿酯酶活性顯著降低，患者通常于中毒后1～4d出現(xiàn)明顯的肌無(wú)力等癥狀。輕度急性有機(jī)磷中毒中間綜合征癥狀主要為屈頸肌以及四肢近端肌肉肌力降低，眼球活動(dòng)受限等；重度急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者第九對(duì)和第十對(duì)腦神經(jīng)支配肌肉累及，上氣道通氣障礙，患者存在不同程度的焦躁以及進(jìn)行性缺氧，病情隨時(shí)都有可能惡化。對(duì)患者周圍神經(jīng)采用20Hz和50Hz高頻刺激，其肌電圖可見(jiàn)明顯的肌肉反應(yīng)波幅衰弱。

3.2 鑒別診斷 一是急性有機(jī)磷中毒中間綜合征與有機(jī)磷農(nóng)藥中毒鑒別診斷。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者阿托品使用劑量過(guò)大或者不足會(huì)導(dǎo)致有毒物質(zhì)清除不徹底而發(fā)生再吸收，患者在臨床癥狀方面會(huì)表現(xiàn)為明顯好轉(zhuǎn)之后再次出現(xiàn)面色蒼白、流淚以及全身肌顫等癥狀，但是在調(diào)整阿托品劑量之后患者癥狀會(huì)得到明顯緩解，并且患者不存在顱神經(jīng)麻痹以及肌電圖改變等情況。但是對(duì)于急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者，在調(diào)節(jié)阿托品劑量后，患者癥狀無(wú)明顯改善。二是急性有機(jī)磷中毒中間綜合征與中毒性中樞性呼吸衰竭鑒別診斷，中樞性呼吸衰竭主要原因?yàn)榛颊吆粑袠新楸裕颊邥?huì)存在明顯的病情急、呼吸急促等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，病情嚴(yán)重的可發(fā)生昏迷甚至突發(fā)性死亡[5]。但是急性有機(jī)磷中毒中間綜合征導(dǎo)致的呼吸肌麻痹是導(dǎo)致周圍性呼吸衰竭的原因，患者雖然呼吸運(yùn)動(dòng)降低，但是節(jié)律正常，搶救后患者神志清醒但是沒(méi)有自主呼吸，表明急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者呼吸衰竭是周圍性的。三是急性有機(jī)磷中毒中間綜合征與遲發(fā)型神經(jīng)病鑒別診斷，已有研究表明遲發(fā)型神經(jīng)病是患者膽堿能危象消失后2～3周所發(fā)生的周圍神經(jīng)病，患者臨床癥狀主要為肢體感覺(jué)異常以及肢體遠(yuǎn)端肌肉受累，部分患者具有明顯的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，隨著病情的進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)上肢感覺(jué)障礙。通常患者在發(fā)病后半年至一年時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)，對(duì)顱神經(jīng)以及呼吸肌不會(huì)產(chǎn)生損害，這與急性有機(jī)磷中毒中間綜合征有著明顯的區(qū)別。

4 急性有機(jī)磷中毒中間綜合征治療

4.1 呼吸支持治療 對(duì)于急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者來(lái)說(shuō)，在治療過(guò)程中保障足夠的肺泡通氣，通過(guò)輔助呼吸治療改善患者的缺氧狀態(tài)是治療的關(guān)鍵，可以有效提升患者的搶救成功率，降低病死率，促使呼吸肌功能恢復(fù)。已有臨床治療實(shí)踐表明對(duì)于急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者及時(shí)采取有效的氣管插管通氣輔助呼吸治療，對(duì)于改善患者呼吸功能以及預(yù)后均具有重要意義。對(duì)于中度急性有機(jī)磷中毒患者來(lái)說(shuō)，通過(guò)搶救治療患者膽堿能危象消除或者緩解之后，需要加強(qiáng)對(duì)患者的病情監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征[6]。如果發(fā)現(xiàn)患者存在自主呼吸較差、呼吸困難等癥狀，并且血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示血氧濃度小于8.0KPa，則應(yīng)該及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行氣管插管通氣治療，盡量避免在患者呼吸停止后再進(jìn)行通氣治療。同時(shí)在對(duì)患者進(jìn)行氣管插管通氣治療期間，應(yīng)該對(duì)患者采取有效的呼吸道護(hù)理措施，及時(shí)應(yīng)對(duì)和處理各種并發(fā)癥。在治療過(guò)程中，基于患者病情特點(diǎn)以及血?dú)夥治鼋Y(jié)果合理確定呼吸機(jī)各項(xiàng)參數(shù)。待患者肌力完全恢復(fù)正常、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間已經(jīng)超過(guò)3d，并且血液膽堿酶活性恢復(fù)超過(guò)70%，便可以停機(jī)對(duì)患者進(jìn)行觀察，如果停機(jī)后患者病情平穩(wěn)并且血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示正常，便可以對(duì)患者進(jìn)行拔管[7]。在治療過(guò)程中應(yīng)注意拔管不宜過(guò)早，避免患者病情出現(xiàn)反復(fù)。同時(shí)在機(jī)械通氣治療過(guò)程中應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行有效的營(yíng)養(yǎng)支持，保持患者體內(nèi)水電解質(zhì)平衡。

4.2 其他治療措施 對(duì)急性有機(jī)磷中毒中間綜合征患者，除了呼吸支持治療外，復(fù)能劑治療、血液灌流治療以及納洛酮治療等也廣泛應(yīng)用。在患者急性有機(jī)磷中毒早期，通過(guò)復(fù)能劑治療可以促使患者達(dá)到阿托品化，有效降低患者呼吸衰竭發(fā)生率，顯著降低患者病死率。復(fù)能劑能夠?qū)毙杂袡C(jī)磷中毒患者體內(nèi)蓄積的大量乙酰膽堿進(jìn)行水解，從而有助于患者呼吸功能恢復(fù)。研究顯示急性有機(jī)磷中毒中間綜合征發(fā)生之后，如果有機(jī)磷中毒沒(méi)有得到明顯緩解，那么患者體內(nèi)ChE活力較低，所以學(xué)者提出可以采用超常規(guī)氯磷定對(duì)患者呼吸肌麻痹進(jìn)行治療，特別是在患者發(fā)病早期氯磷定的應(yīng)用可以顯著改善患者肌力水平，避免外周呼吸肌麻痹[8][9]。血液灌流治療可以有效清除患者體內(nèi)有機(jī)磷農(nóng)藥毒性代謝產(chǎn)物，降低內(nèi)臟以及血液中的毒物水平，緩解呼吸麻痹癥狀。納洛酮屬于阿片受體的特異性拮抗劑，可以抑制自由基的釋放，縮短患者昏迷時(shí)間，改善患者腦血流量，在治療過(guò)程中納洛酮和氯磷定通常聯(lián)合應(yīng)用，效果顯著。

綜上所述，急性有機(jī)磷中毒中間綜合征病情危重，嚴(yán)重威脅患者生命安全。在急性有機(jī)磷中毒中間綜合征診治中應(yīng)該注重盡早進(jìn)行識(shí)別，并確定合理的治療方案。目前在臨床治療中，通過(guò)呼吸支持治療、復(fù)能劑治療、血液灌流治療以及納洛酮治療，可以有效提升患者的搶救成功率。