張萬利

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

0 引言

斑禿是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性非瘢痕性脫發(fā)疾病，常表現(xiàn)為數(shù)個圓形或類圓形、光滑的脫發(fā)斑。斑禿的發(fā)生是多基因、多機制參與的病理過程，目前臨床上治療斑禿的方法較多，但療效并不確定，且治療過程中伴隨各種不良反應(yīng)以及停藥后復(fù)發(fā)的情況。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對斑禿發(fā)病機制研究的逐漸深入，出現(xiàn)許多新的斑禿治療方法?，F(xiàn)就斑禿治療的新進展予以綜述。

1 藥物治療

1.1 Janus激酶（JAK）抑制劑

JAK抑制劑是一種口服藥物，具有方便的給藥途徑，近年來發(fā)現(xiàn)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的大規(guī)模研究中被證明是安全和有效的[1]。

2014年首次在小鼠模型中證明了JAK-信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）通路參與AA以及JAK抑制劑逆轉(zhuǎn)AA的功效。JAK抑制劑作用于JAK-STAT通路。在AA中，JAK-STAT抑制干擾了AA中毛囊細(xì)胞和CD8+NKG2D+T細(xì)胞之間的正反饋環(huán)。第一個證明JAK抑制劑對斑禿的療效的報道[2]是1例AA患者接受托法替尼治療后出現(xiàn)了大量的毛發(fā)再生，3例接受魯索替尼治療的患者在生物標(biāo)志物上發(fā)生了類似健康對照的變化。在一項開放標(biāo)簽研究[2]中評估了口服托法替尼(5mg，每日兩次)在66名不同形式AA患者中的療效。該研究發(fā)現(xiàn)，總共有64%的患者對治療有反應(yīng)，32%的患者在治療3個月后，脫發(fā)嚴(yán)重程度工具(SALT)評分(50%)得到改善。

JAK抑制劑最常見的不良反應(yīng)是呼吸道感染、過敏、輕微胃腸道反應(yīng)。目前還沒有評估AA患者JAK抑制劑安全性的長期研究。較新的JAK抑制劑在AA的治療中可能提供類似的療效和較低的毒性[4]。

1.2 烏司他單抗

烏司他單抗是一種IL-12/IL-23p40單克隆抗體，目前用于銀屑病和克羅恩病的有效治療。在AA中發(fā)現(xiàn)Th1、Th2、IL-23和IL-9/Th9、IL-23p19和IL-23/IL-12p40等細(xì)胞因子活化，這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員探索細(xì)胞因子靶向療法。烏司他單抗在3例中度至重度AA患者中顯示可導(dǎo)致毛發(fā)再生[5]，研究人員對他們的免疫和角蛋白標(biāo)志物基因表達進行分析，結(jié)果提示較高的頭發(fā)角蛋白抑制物與更高的毛發(fā)恢復(fù)率相關(guān)。另一組病例報道了三名兒童患者，在烏司他單抗治療后AA顯著改善[6]。烏司他單抗常見的不良反應(yīng)包括注射部位產(chǎn)生的局部紅腫以及出現(xiàn)的輕微頭痛和疲勞。

2 物理療法

2.1 PRP療法

富血小板血漿（PRP）是經(jīng)過血小板濃縮之后得到的自體血液制劑，PRP富含多種生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、表皮細(xì)胞生長因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等，這些因子對毛囊細(xì)胞生長周期有顯著影響，可刺激其分化增殖和毛囊生長[7]。證據(jù)表明，PRP會增加生長因子、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)的濃度，從而調(diào)節(jié)炎癥途徑和組織修復(fù)。在一項對45名患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中[8]，發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑或曲安奈德注射的患者相比，PRP可增加斑片狀A(yù)A患者的頭發(fā)再生，減少頭發(fā)營養(yǎng)不良。另一項隨機臨床試驗表明，與安慰劑組相比，注射PRP治療的AA患者以及研究中外用5%米諾地爾治療的另一組患者的毛發(fā)生長均明顯提高[9]。PRP治療AA的耐受性普遍良好，但是PRP注射對慢性和嚴(yán)重AA患者的益處可能有限，因為需要全程治療，注射過程可能會很痛苦。

2.2 微針療法

微針治療AA的機制可能是其可刺激真皮乳頭及毛囊干細(xì)胞，通過增加毛囊的血供來促進毛發(fā)生長。微針形成微損傷刺激增加毛囊及毛發(fā)生長，相關(guān) Wnt/β-catenin 通路蛋白表達來促進生發(fā)[10]。Chandrashekar等[11]對兩名難治性斑禿患者應(yīng)用微針聯(lián)合曲安奈德治療，在微針注射前后使用局部施用TAC（濃度為10 mg/mL），共進行3個療程，間隔3周，最后一次治療3周后均表現(xiàn)出毛發(fā)生長。微針操作簡單、創(chuàng)傷小及不良反應(yīng)少，容易被患者所接受。但微針為有創(chuàng)操作，微針治療損傷表皮，可深達真皮，治療時仍需注意嚴(yán)格消毒及無菌操作規(guī)范[12]。

2.3 PUVA療法

PUVA（補骨脂素紫外線療法）治療斑禿的機制可能為消耗掉朗格漢斯細(xì)胞，導(dǎo)致其對毛囊的免疫攻擊降低,同時抑制CD8+T細(xì)胞的活化，抑制其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)從而達到治療AA的目的。治療過程為患者口服或外涂8-甲氧補骨脂素(8-MOP)后用UVA照射。印度有學(xué)者[13]用該療法對15名難治性嚴(yán)重AA患者（其中2例失訪）（脫發(fā)面積>70%，包括全禿及普禿）脫發(fā)區(qū)包裹浸濕8-甲氧基補骨脂素溶液的毛巾后于日光下暴露治療，每周3天，持續(xù)6個月，結(jié)果顯示有11名AA患者出現(xiàn)毛發(fā)生長，不良反應(yīng)很小，包括輕度刺激、紅斑、色素沉著和脫屑。但因PUVA具有潛在致癌性，故不適合于AA患者的長期治療，而印度學(xué)者的改良PUVA或許可以降低這種風(fēng)險，從而為難治性AA患者提供更安全的療法。

2.4 308nm 準(zhǔn)分子光/激光

308nm準(zhǔn)分子激光治療可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致局部免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)。激光能量可以刺激線粒體的活化，有可能將代謝從有氧糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄痆14]。細(xì)胞代謝被認(rèn)為影響巨噬細(xì)胞表型，有氧糖酵解與促炎M1表型相關(guān)，氧化磷酸化與M2表型相關(guān)。由于M2表型與傷口愈合和炎癥減少有關(guān)，因此激光對細(xì)胞代謝的影響被考慮有助于炎癥的減少。最近的病例報告和臨床試驗表明，308nm準(zhǔn)分子激光是對傳統(tǒng)療法有抵抗力的患者的有效和安全的替代方法[15]。

國外有研究進行了一項自身對照，將 308nm 準(zhǔn)分子激光應(yīng)用有無分為治療組和對照組，結(jié)果顯示應(yīng)用 308nm 治療組毛發(fā)數(shù)量及毛發(fā)直徑較對照組好[16]。除了激光，308nm準(zhǔn)分子燈也被用于AA治療。準(zhǔn)分子燈類似于準(zhǔn)分子激光裝置，不同之處在于準(zhǔn)分子燈發(fā)射非相干光并且可能需要更長的持續(xù)時間。

Ohtsuki及其同事在一項臨床試驗招募了16名斑禿患者應(yīng)用308準(zhǔn)分子光治療。在57%的單一病變患者和67%的多發(fā)病變患者中，經(jīng)過治療超過50%的病變區(qū)域觀察到毛發(fā)再生。不良反應(yīng)觀察到輕度紅斑、瘙癢和色素沉著。僅有1例脫發(fā)復(fù)發(fā)發(fā)生在最后一次治療后6個月以上[17]。這說明308nm準(zhǔn)分子光/激光可作為治療AA的選擇之一。

2.5 CO2點陣激光

CO2點陣激光是一種波長為10600nm的剝脫性點陣激光。其治療AA的機制與非剝脫性點陣激光基本相同，但剝脫性點陣激光能形成微小細(xì)孔，穿透深，形成透皮給藥系統(tǒng)，便于藥物滲透。同時CO2點陣激光可以形成顯微熱損傷柱,啟動皮膚的損傷后修復(fù)機制。研究表明,輕微熱損傷可以誘導(dǎo)細(xì)胞生長因子表達,促進局部血管的生成,對毛囊內(nèi)干細(xì)胞、隆突細(xì)胞或毛乳頭細(xì)胞產(chǎn)生直接刺激,從而促進毛發(fā)的再生長[18]。賈程淋[19]將74例斑禿患者隨機分為試驗組和對照組。試驗組接受CO2點陣激光聯(lián)合局部注射醋酸潑尼松龍治療，對照組僅接受禿發(fā)區(qū)激素的點狀注射。連續(xù)治療3次，每次間隔4周為一個療程。療程結(jié)束后結(jié)果顯示CO2點陣激光聯(lián)合局部注射醋酸潑尼松龍組優(yōu)于單用激素注射治療組。

Issa[20]等對比使用CO2點陣激光(能量60W，60mJ/點，間距1mm，交叉掃描2遍) 聯(lián)合曲安奈德治療斑禿，每3周一次，1個月后有明顯臨床改善，1年后未見復(fù)發(fā)。

CO2點陣激光療法屬于微創(chuàng)方案，具有皮膚損傷小、治療時間短、皮膚恢復(fù)快、患者痛楚小的優(yōu)勢，與得寶松聯(lián)合使用可誘導(dǎo)皮損毛囊局部浸潤的T細(xì)胞凋亡，改善炎癥，促進局部血運，安全性良好[21]。

3 小結(jié)

鑒于AA的難治性，它對患者和臨床醫(yī)生都是一個挑戰(zhàn)。然而，對AA病理生理學(xué)的研究進展為幾種新的治療方法打開了大門，JAK 激酶抑制劑托法替尼為難治性斑禿的治療提供了新路徑。物理療法(PRP療法、308nm準(zhǔn)分子激光、點陣激光、滾針等)均具有較好的斑禿治療應(yīng)用前景，傳統(tǒng)藥物治療與物理療法的結(jié)合可能成為更有效的斑禿治療方法。近年來越來越多的學(xué)者在物理及光療治療斑禿的療法中做出了大量的研究，很多方法顯示出了令人期待的前景。但斑禿的病因及發(fā)病機制未明，上述新興療法需要進一步臨床驗證，以便更好地為廣大患者提供更加高效和安全的方法。